外界的機械力信號如何重塑線粒體的結構與功能

　　細胞內存在一套精密的機械力感知和響應系統，當細胞膜上的黏附受體 (例integrin) 在感知細胞之間的機械力信號之后，會通過激活FAK信號通路以及驅動細胞骨架的重構來將壓力信號傳導給細胞內的細胞器。比如說，當感知外界機械壓力時，細胞核會通過異染色質驅動的細胞核軟化來保護核DNA免受損傷 (詳見BioArt報道：Cell丨機械壓力下細胞如何保護核DNA？) 。此外，有研究報道細胞骨架的重構還會改變線粒體的結構以及調控線粒體內相關基因的表達，但是，機械信號是否以及如何調控線粒體功能目前仍不清楚

　　2021年5月20日，來自加州大學舊金山分校生物工程與組織再生中心的Valerie M. Weaver研究團隊在Cell Metabolism雜志上發表了題為Adhesion-mediated mechanosignaling forces mitohormesis的研究文章，揭示了外界的機械力信號會通過HSF1介導的線粒體應激反應來重塑線粒體的結構與功能。

　　首先，為了探究細胞黏附介導的機械力信號是否會調控線粒體功能，作者在上皮細胞中過表達了一個持續激活的β1-integrin (V137N) 蛋白來激活FAK信號，他們發現線粒體的氧消耗量下降但是線粒體的膜電位卻是升高的。為了更加貼近生理狀態，他們將細胞培養在不同彈力的聚丙烯酰胺水凝膠基質中去模擬細胞在正常乳腺 (400 Pa) 和腫瘤組織 (6-60k Pa) 的胞外基質環境 (Extracellular matrix, ECM)，他們發現在硬的基質中 (6k Pa和60k Pa)，細胞的線粒體形態呈現出碎片化和環狀結構，并且TCA循環的中間代謝物水平以及ETC的亞基的表達量也均有改變。以上實驗結果共同說明，外界的機械力信號的確會改變線粒體的結構與功能。

　　那么，機械力信號是如何改變線粒體的結構與功能呢？作者發現高糖(25mM)的壓力可以升高細胞內的pH(pHi)并同樣會導致線粒體結構的改變，而ECM硬度的改變也會導致pHi的升高，于是作者將研究的目光投向了SLC9A1，因為SLC9A1作為Na+/H+交換蛋白主要負責將H+泵出胞外，穩定胞內的pH值。意外的是，盡管SLC9A1參與了機械力信號對線粒體結構與功能的重塑，但似乎并不是通過改變pHi。通過進一步的研究，作者發現SLC9A1是通過間接地上調線粒體的Ca2+信號以及ROS水平，進而觸發細胞內氧化應激反彈機制 (oxidative stress resilience, OxSR)，導致線粒體結構重塑，從而使得細胞能夠更好地去抵御氧化壓力。

　　為了更進一步探究清楚細胞如何在機械壓力下誘導OxSR反應，作者對處于不同硬度基質培養的細胞進行了RNA-seq分析，最終他們找到了HSF1(Heat shock factor 1)這個轉錄調控因子。HSF1最早被認識是作為熱應激蛋白并通過轉錄重編程來應對高溫脅迫，但是作者發現HSF1是以一種熱應激非依賴的方式來啟動細胞內OxSR反應。并且他們發現HSF1主要是通過底物蛋白YME1L1來發揮作用，而YME1L1是一個鋅離子依賴的線粒體金屬蛋白酶，并在之前的研究中被報道可以調控線粒體的形態。因此，HSF1是通過YME1L1來介導OxSR反應以及線粒體形態的改變。

　　總的來說，這項研究揭示了細胞黏附介導的機械力信號重塑線粒體的結構與功能的具體分子機制，其中轉錄因子HSF1以及其靶蛋白YME1L1是這一過程的主要執行者。由于機械力信號被認為是乳腺腫瘤的主要驅動因素之一，并且HSF1也被發現在很多的腫瘤的進展和轉移過程表達升高，因此大家普遍認為HSF1作為熱應激蛋白來發揮功能的，而這項研究則為應對乳腺癌腫瘤轉移提供了一個新的更有針對性的靶點——YME1L1。