病因和發病機制至今尚未完全明確，近幾年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遺傳傾向、環境因素及個體易感因素綜合作用的多因素病因學說。
1、病毒感染及分子模擬學說
研究發現，本病最初發病或以后的復發．常有一次急性感染。多發性硬化患者不僅麻疹病毒抗體效價增高，其他多種病毒抗體效價也增高。感染的病毒可能與中樞神經系統（CNS）髓鞘蛋白或少突膠質細胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與MBP等神經髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極為相近，推測病毒感染后體內T細胞激活并生成病毒抗體，可與神經髓鞘多肽片段發生交叉反應，導致脫髓鞘病變。
2、自身免疫學說
實驗性變態反應性腦脊髓炎(experimental allergy encephalomyelitis，EAE)，其免疫發病機制和病損與MS相似，如針對自身髓鞘堿性蛋白（meyelin basic protine，MBP）髓鞘堿性蛋白（meyelin basic protein，MBP）產生的免疫攻擊，導致中樞神經系統白質髓鞘的脫失，出現各種神經功能的障礙。同時臨床上應用免疫抑制藥或免疫調節藥物對MS治療有明顯的緩解作用，從而提示MS也可能是一種與自身免疫有關的疾病。
3、遺傳學說
研究發現，多發性硬化病人約10%有家族史，患者第l代親屬中多發性硬化發病幾率較普通人群增高5～15倍；單卵雙胞胎中，患病幾率可達50%。
4、地理環境
流行病資料表明，接近地球兩極地帶，特別是北半球北部高緯度地帶的國家，本病發病率較高。MS高危地區包括美國北部、加拿大、冰島、英國、北歐、澳洲的塔斯馬尼亞島和新西蘭南部，患病率為40/10萬或更高。赤道國家發病率小于1/10萬，亞洲和非洲國家發病率較低，約為5/10萬。我國屬于低發病區，與日本相似。
5、其他
誘發因素感染、過度勞累、外傷、情緒激動，以及激素治療中停藥等，均可促發疾病或促使本病復發或加重。