多變異多基因協同貢獻AD遺傳易感風險

　　阿爾茨海默病（AD）是老年神經退行性疾病。阿爾茨海默病的發生發展受多種遺傳因素的影響。目前，基于大規模病人-對照人群的遺傳學研究，特別是全基因組關聯分析（GWAS），已鑒定到近百個可靠的AD遺傳風險相關基因座（loci），為AD發病機制研究和藥物靶點發掘提供了契機。然而，大部分基因座包括幾十到上百個緊密連鎖的、統計學相關的非編碼區變異和多個表達高度相關的基因，從中識別真正具有生物學效應、與疾病發病相關的變異（功能變異，causal variant）和基因（致病基因，causal gene）是AD遺傳學研究的熱點和難點。

　　11p11.2基因座位于11號染色體短臂，長度約為1.5 Mb，覆蓋400多個AD相關變異和約50個基因，是最為復雜的AD風險相關基因座之一。按照傳統觀點，一個疾病風險相關信號的基因座可能提示一個致病基因。然而，前人針對11p11.2基因座的致病基因鑒定難以得到一致結論。事實上，疾病風險基因座的致病基因定位研究，缺乏系統的、理論性的研究范式。中國科學院昆明動物研究所研究員姚永剛及張登峰團隊，致力于AD的遺傳機制研究。研究前期分析發現，雖然11p11.2在GWAS中屬于同一個統計關聯信號，但該基因座內的AD相關變異位于多個彼此獨立且效應方向不同的遺傳連鎖群，并與多個基因表達相關，因而推測一個風險基因座可能指向多個獨立的致病信號。為了驗證這一猜想，該團隊開展了系統的功能基因組學篩選和功能實驗研究。

　　通過整合AD相關大規模GWASs、腦組織和神經細胞的組蛋白修飾、染色質開放狀態、轉錄因子結合等多個層面的組學數據，研究從11p11.2基因座數百個變異位點中鑒定到24個（而非1個）潛在的功能變異。這些變異可能通過影響其所在調控元件與轉錄因子的結合，進而調控靶基因的表達；使用獨立的整合算法表明該風險基因座中存在多個功能變異和效應基因。等位基因特異性表達分析和雙熒光報告實驗進一步證明上述變異確實是功能變異。進而，結合基因表達調控、三維染色質互作、單堿基編輯和染色質可及性測序，研究發現這些功能變異能夠通過長距離染色質作用，同時調控多個靶基因的表達。為確認這些靶基因的表達改變確實參與AD發生，而不是基因表達調控多效性所致，該團隊開展了進一步的分析和實驗。研究發現，與統計分析和表達調控結果一致，受這些功能變異調控的6個潛在致病基因（MTCH2、ACP2、NDUFS3、PSMC3、C1QTNF4和MADD）的組蛋白修飾、mRNA和蛋白水平在AD患者腦組織存在表達改變；在膠質細胞系中敲降或過表達這些潛在致病基因則發現，這些基因的表達改變均能夠影響AD核心病理分子淀粉樣蛋白Aβ和磷酸化Tau蛋白水平，提示這些潛在致病基因或參與AD的發病進程。

　　研究團隊提出了11p11.2基因座“多變異-多基因協同貢獻AD遺傳易感風險”的假說，即一個統計信號提示的風險基因座內有多個功能變異，調控了該基因座內多個基因的表達改變，進而協同貢獻于AD的發病風險。這一假說適用于11p11.2，或同樣適用于其他具有復雜連鎖和表達調控模式的疾病風險基因座。該成果有望為AD診治提供新的思路和靶標，并為遺傳變異貢獻于復雜性狀的機制研究尤其是統計模型的開發，提供概念和范式上的創新。