多吉美甲苯酸索拉非尼片的藥代動力學

　　與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38%-49%。

　　索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重復給藥7天可達到2.5-7倍的蓄積。

　　給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達到穩態，平均血藥濃度峰谷比小于2。

　　1、吸收分布

　　索拉非尼口服后約3小時達到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態下的生物利用度相似。高脂飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態時降低29%。

　　當口服劑量超過0.4g每日兩次時，平均Cmax和AUC的升高不成線性關系。

　　在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結合率為99.5%。

　　2、代謝和清除

　　索拉非尼主要在肝臟內通過CYP3A4介導的氧化作用代謝，除此之外，還有UGT1A9介導的糖苷酸代謝。

　　血藥濃度達到穩態時，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環代謝產物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質的效能與索拉非尼相似，它包含了穩態血漿中約9%-16%的血液分析物。

　　口服100 mg索拉非尼（溶液劑）后，96%的藥物在14天內被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發現原形藥物。

　　3、酶抑制性體外試驗

　　人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些藥物（這些酶的底物）的血藥濃度。

　　索拉非尼通過UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代謝。當這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加UGT1A1和UGT1A9的代謝底物的暴露濃度。

　　體外試驗顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2&micro；M。當和索拉非尼同時用藥時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。

　　4、CYP2C9底物

　　人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C9，其Ki值為7-8&micro；M。通過患者（索拉非尼組和安慰劑組）合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結果表明索拉非尼并非CYP2C9的體內抑制劑。

　　5、CYP3A4抑制劑

　　酮康唑是CYP3A4的強抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次400mg，連續7天，同時口服索拉非尼單劑量每日50mg，索拉非尼的平均血藥濃度并未改變。

　　6、CYP酶誘導性體外試驗

　　使用索拉非尼處理培養的人肝細胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性沒有改變。這表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的誘導劑。