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  • 發布時間:2020-07-14 16:30 原文鏈接: 多肽抗生素研究進展(二)

    β-defensins比α-defensins大一些,一般含有38~42個氨基酸殘基。都含有3個二硫鍵和4~8個精氨酸。

    昆蟲defensins在C末端與α-defensins相似,但是只有兩個β片層結構,中間有一段α螺旋起穩定作用。主要對革蘭陽性菌起作用,而對真菌沒有作用。

    植物defensins一般有45~54個氨基酸殘基,可形成4個二硫鍵,3個β片層結構和一個α螺旋結構。植物defensins一般只對真菌起作用而對細菌沒有作用。不同植物defensins對真菌的抗菌譜不同。

    thionins也是一類來源于植物的多肽抗生素,含有45~47個氨基酸殘基,有6個或8個半胱氨酸形成的3個或4個二硫鍵。其二級結構可形成2個反平行的α螺旋結構和2個反平行的β片層結構。thionins抑制多種植物致病細菌和真菌,但是對假單孢菌屬和歐文氏菌屬的細菌不起作用。


    1.5 羊毛硫抗生素 羊毛硫抗生素(lantibiotics)是指一些由細菌產生的,由基因編碼,在核糖體中合成,經翻譯后加工而含有一些特殊有機基團的多肽抗生素。其中研究最廣泛的是nisin。它是來源于乳酸菌的一種多肽抗生素,成熟多肽由34個氨基酸組成,含有羊毛硫氨酸、甲基羊毛硫氨酸等特殊基團。主要對革蘭陽性菌起作用,而對革蘭陰性菌不起作用。已被廣泛應用作食品保鮮劑。nisin及其類似物在醫藥上的應用研究也正在進行。

    2 多肽抗生素的生物學活性

    2.1 多肽抗生素對細菌的殺傷作用 大多數多肽抗生素都具有抗細菌的作用。目前認為cecropins、magainins、defensins等許多可形成雙親螺旋結構的多肽抗生素是通過作用于細菌的細胞膜,在膜上形成離子通道,引起胞內物質的外漏而殺死細菌的。通過對sarcotoxinIA的研究發現,當在脂質體中存在膽固醇時,sarcotoxinIA對其的裂解作用減弱。這可部分解釋這類多肽對真核細胞不起作用的原因。

    apidaecins類多肽抗生素對細菌的作用機制是非裂解機制,可能是通過與膜上的手性分子相互作用進而殺死細菌的。

    2.2 多肽抗生素對真菌的殺傷作用 許多多肽抗生素除了具有抗細菌的活性外,還具有抗真菌的作用。如來源于蛙類的PGQ,dermaseptin和哺乳動物的defensins對一些人類致病真菌具有殺傷作用,其中兔defensinNP-1對玉米的致病真菌也有作用。一些來源于植物的多肽抗生素,如植物defensins、thionins等對多種植物致病真菌具有殺傷作用。最近,Cavallarin等發現cecropin衍生物N末端α螺旋區域的11個氨基酸順序與抗真菌活力有關。

    2.3 多肽抗生素對原蟲的作用 一些多肽抗生素可以有效地殺滅寄生于人類或動物的寄生蟲。如Shiva-I(一種cecropin的類似物)可以殺死瘧原蟲;一種cecropin/melittin的雜合肽可以殺傷萊什曼鞭毛蟲。

    2.4 多肽抗生素對病毒的作用 目前發現多肽抗生素可以3種不同的機制起到抗病毒的作用。第1種是通過多肽抗生素直接與病毒粒子相結合而發揮作用。如α-defensins,modelin-1等對皰疹病毒的作用,polyphemusins對HIV病毒的作用。第2種是抑制病毒的繁殖,如mellitin和cecropin A 對HIV病毒的作用。第3種機制是通過模仿病毒的侵染過程而起作用。如melititn及其類似物K7I的結構與煙草花葉病毒核衣殼與mRNA相互作用的區域具有相似性,通過干擾病毒的組裝而對病毒產生作用。

    2.5 多肽抗生素對癌細胞的作用 許多研究顯示與正常細胞相比腫瘤細胞對多肽抗生素更敏感,目前對引起這種差別的原因還不完全清楚,初步認為與以下幾個因素有關:①由于腫瘤細胞的高代謝引起細胞膜電位的改變;②腫瘤細胞膜外表面含有更高的酸性磷脂;③腫瘤細胞的細胞骨架或胞外基質的變化。目前已經發現cecropin及其類似物,magainin2及其類似物,cecropinA-magainin2, cecropinA-melittin雜合肽及其類似物都對腫瘤細胞具有選擇性殺傷作用。

    3 多肽抗生素的合成

    3.1 化學合成法 

    為了研究多肽抗生素的作用機制,許多天然多肽抗生素及其類似物已通過固相合成的方法得到。其中研究最多的是具有雙親螺旋結構的帶正電荷的多肽。通過改變或增刪多肽某些位置的氨基酸,可以研究多肽抗生素一級結構的保守性。在研究該類多肽抗生素與細菌細胞膜的相互作用時,利用D-型氨基酸合成了天然多肽的對映體。天然多肽形成左手螺旋,而其對映體形成右手螺旋,發現D-型氨基酸形成的對映體與天然多肽具有相同的生物活性,從而進一步證明了雙親螺旋結構在該類多肽的生物活性中具有重要作用。為了尋找具有更高抗菌活性或更廣抗菌譜的多肽抗生素,一些雜合肽相繼被合成。例如,由cecropin和melititn的前13個氨基酸組成的雜合肽CN(1~13)MN(1~13)具有很強的抗菌活性而無溶血活性。為了節約成本,人們也在試圖尋找更短的具有抗菌活性的小肽。化學合成法可以方便地在合成過程中改變多肽的一級結構,加入特殊氨基酸,對多肽末端進行修飾,但是昂貴的成本是限制該方法工業化應用的最大障礙。


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