大化所代謝酶特異性探針底物研發取得新進展

　　近日，我所藥用資源開發研究組（1806組）楊凌研究團隊采用計算機輔助篩選及酶催化位點局部改造的策略成功設計研發了首個細胞色素P450 1A1亞酶的高特異性熒光探針底物，相關研究成果發表在Chemical Science上（DOI:10.1039/C6SC03970G）。

　　酶是生物體內分布的具有催化活性的一類蛋白質。人體內分布了數千種代謝酶，其可催化6000余種生化反應并在內源性代謝和外源物代謝處置中發揮著至關重要的作用。長期以來，設計開發亞型特異性的探針底物一直是生物醫藥領域的一大挑戰。該研究中，研發人員以細胞色素P450 1A（CYP1A）家族為研究對象，基于CYP1A1與CYP1A2在催化活性空腔上的微小差別，采用酶催化位點局部改造的策略，并借助計算機輔助篩選及代謝表型篩選設計合成了首個CYP1A1亞型選擇性的熒光探針底物。該探針對目標酶具有極高的特異性，不僅可實現CYP1A1與CYP1A2等相似亞型酶間的區分，同時其也不被人體分布的其它細胞色素P450酶催化。該探針底物不僅適用于單酶、細胞及組織等不同生物體系中CYP1A1酶活的實時定量檢測及CYP1A1抑制劑的高通量篩選與評價，還可用于活細胞及活組織中CYP1A1的亞細胞定位及生物成像研究。此外，該探針的設計研發策略還可用于指導其它I相代謝酶特異性探針底物的開發。該研究成果是該團隊繼2015年提出遠端改造(在遠離催化位點的區域對探針底物進行提高酶親和力和特異性的結構改造)策略研發酶特異性探針底物（J.Am.Chem.Soc., 2015, 137:14488-14495）之后的又一代表性工作。

　　 上述工作得到國家自然科學基金項目、國家“973計劃”及精細化工國家重點實驗室開放課題的支持。