大規模釀酒酵母適應性進化研究揭示癌癥演變

　　微小的基因突變也可能導致細胞系統失控。然而，并非所有突變都是壞的，適應性進化過程的選擇突變，反而能促進酵母種群和癌癥快速而無節制的生長。

　　 癌細胞克隆繁殖時，許多突變會傳給子代細胞。一些突變基因是“搭車”湊熱鬧的，基本無害，另一部分“老司機”突變與腫瘤生長密切相關。

　　“老司機們”是癌癥潛在的核心競爭力，但也可能成為癌癥的“軟肋”，靶向突變基因的治療可抑制癌癥生長。

　　 癌癥精準醫療建議使用基因組測序來確定哪些基因突變能導致患者癌細胞生長。為此，就必須確定致癌驅動突變（cancer-causing driver mutations）。

　　在人類基因組中找致病突變，就好比在草堆里找針。 縮小搜索范圍 美國里海大學生物科學助理教授Gregory Lang和其團隊用基因組體型較小的釀酒酵母來研究世代傳遞時基因組的進化史。釀酒酵母迅速分裂繁殖的特征使其成為研究無性繁殖群體（如癌癥）適應性進化的良好模型系統。

　　“酵母每90分鐘新生一代，24小時之內能繁殖10代，”Lang說。“相同的酵母種群，我們能在實驗室繁殖上千代，研究效率高于人類癌細胞。”

　　他們檢測了來自11株實驗室進化酵母種群的116個突變對酵母生長的影響。只有20%突變被打上了“老司機”的標簽，其余突變都只是“搭車群眾”。有關這些突變信息，可查看最新一期的《PNAS》雜志。

　　“我們分離了同一親本的上千個孢子，每個孢子含有隨機組合的進化突變。大規模技術手段使我們精確地量化每個突變的適應效應，據此，我們可以量化某些突變或突變組合對生長的重要程度。”Lang說。 當研究人員對酵母基因重新洗牌后，再利用全基因組測序推斷突變和突變組合促進生長的方式。“搭便車突變的頻率沒有增加，老司機則根據各自的適應效應不斷增加。”

　　這種方法與傳統的常見癌癥突變篩查不同，Lang課題組的方法是針對所有突變，發現它們微秒的動態變化。通過直接測量單株酵母1000代的所有突變的適應效應，研究人員明確地識別和量化了可能被傳統“遞歸方法”遺漏的驅動突變。

　　“用傳統遞歸方法，我們錯過了許多較弱的、影響小的和罕見的突變類型，”Lang說。

　　在本項研究中，研究小組確定了一個特殊的突變組合，該組合的共同影響力超過了其中成員單個影響力的總和。換句話說，突變的相互作用對生長產生積極影響，單獨存在幾乎沒有實質性作用。

　　雖然釀酒酵母基因組已被廣泛研究，但這種遺傳相互作用以前從未被發現過。根據Lang的說法，這個發現證明，實驗進化法（experimental evolution）在選擇生長相關的突變組合以及基因相互作用鑒定方面大有用途。

　　 Lang說，雖然人類癌細胞與酵母突變類型可能不同，但是解釋酵母適應性動態的這種方法也可以用于其他系統基因突變動態研究，比如癌癥。

　　Lang說：“在酵母中，我們有工具可以解答類似癌癥的這類問題，未來我們還將用酵母繼續鑒定遺傳相互作用問題，目前，實驗進化是增長我們這一領域知識的絕好方式，遲早有一天這些知識將為人類醫療服務。”