天選之人！天生抵御阿爾茨海默病，全世界僅發現2人

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發生于老年人且以進行性認知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上。

阿爾茨海默病可根據發病年齡分為早發性阿爾茨海默病（EOAD）和晚發性阿爾茨海默病（LOAD），前者通常在30-50歲之間發病，不超過65歲，而后者在65歲以后發病。EOAD具有家族遺傳特征，通常與APP、PSEN1和PSEN2這三個基因突變有關。而LOAD患者中有40%-50%存在APOE4基因。

除了上述這些增加阿爾茨海默病風險的基因外，還有一些罕見基因突變能夠預防阿爾茨海默病。

2023年5月15日，Nature Medicine 期刊發表了一篇題為：Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man 的研究論文。

該研究報道了一個非常特殊的病例，該患者攜帶了導致早發性遺傳性阿爾茨海默病的PSEN1基因突變，通常情況下，他在30-50歲之間就應該患上阿爾茨海默病，然而，他直到67歲時，認知能力仍然完好無損。研究團隊進一步在該患者中確定了一種新的RELN基因的罕見突變——RELN H3447R突變（RELN-COLBOS），該突變可以預防阿爾茨海默病。

這項研究發現了全世界第二個天生耐受早發性遺傳性阿爾茨海默病的人類，由此揭示了一條此前未知的分子通路，或可賦予阿爾茨海默癥高風險人群對認知能力衰退的復原力，為阿爾茨海默病治療藥物的研發指明了新的方向。

哥倫比亞安蒂奧基亞大學的 Francisco Lopera 博士多年前發現了一個特殊的家族，家族成員攜帶了一種特殊基因突變——PSEN1 E280A突變，攜帶該基因突變的人通常在44歲時出現輕度認知障礙，49歲時出現癡呆，60多歲時死于癡呆并發癥。Francisco Lopera 博士在過去的30年時間里一直在跟蹤研究這一家族。

研究團隊在2019年報道了該家族的一名女性，她同樣攜帶了PSEN1 E280A突變，但直到70多歲也沒有出現認知障礙問題，檢測結果顯示，她同時還攜帶了一種罕見基因突變——APOE3 Christchurch突變（APOECh）。

而在這篇 Nature Medicine 論文中，研究團隊發現了一名攜帶PSEN1 E280A突變的男性，他在67歲時認知能力仍然完好，直到72歲才出現輕度癡呆癥狀，然后在74歲時去世，這比家族中其他攜帶PSEN1 E280A突變的人發病時間晚了幾十年。但他并沒有攜帶APOECh突變。進一步分析顯示，他的RELN基因（表達Reelin蛋白）存在一種罕見突變——RELN H3447R突變（RELN-COLBOS）。

研究團隊進一步比較了這兩名特殊的患者，發現兩人的大腦中都出現了廣泛且大量的淀粉樣蛋白病理，這是阿爾茨海默癥的病理特點。但是tau蛋白在內嗅皮質的積聚有限，這一腦區典型地受阿爾茨海默癥早期臨床階段影響，這一腦區可能是治療阿爾茨海默病的重要目標。

這兩名患者的阿爾茨海默病標志物的大腦分布

Reelin是一種在腦細胞發育和功能調節中起關鍵作用的蛋白質。事實上，之前的報告已經將Reelin突變與自閉癥、精神分裂癥、癲癇和雙相情感障礙等疾病聯系起來，在這些疾病中，Reelin蛋白是發生了功能減弱的突變，而在這項最新研究中，Reelin蛋白則是發生了功能增強的突變。

研究團隊進一步驗證了該基因突變在小鼠模型和神經病理學中的保護作用。

RELN-H3448R純合子小鼠激活pDab1信號通路，降低Tau蛋白的過度磷酸化，其運動能力更強

研究團隊將Reelin蛋白描述為更著名的APOE蛋白的“表親”。這兩名特殊患者的突變的APOE和Reelin蛋白參與了對阿爾茨海默病的保護，其功能作為一般細胞受體的配體發揮作用。這可能意味著阿爾茨海默病的耐受性可能存在一種共同機制，即通過激活一條特定的信號通路以抑制tau蛋白積聚，進而延緩患者的認知能力衰退。

這些發現揭示了一個此前未知的分子通路，或可賦予阿爾茨海默病風險升高的人對認知障礙的復原力，也為阿爾茨海默病治療藥物的研發指明了新的方向。

Francisco Lopera 博士表示，這兩位特殊的患者的發現非常令人興奮，大自然母親對他們做了一項特殊的實驗，賦予了他們一種導致阿爾茨海默病的基因，同時又賦予了他們一種讓他們抵御阿爾茨海默病的基因。這為我們開發阿爾茨海默病的治療方法帶來了全新的見解，為我們預防和治療這種不治之癥打開了一扇大門。