如何治療白血病化療后中性粒細胞缺乏伴感染

　　中性粒細胞缺乏（粒缺）伴感染是白血病患者化療后最常見、最嚴重的并發癥之一。由于中性粒細胞低下，炎癥的臨床表現常不典型，也很難明確感染部位和病原菌，發熱可能是唯一的臨床征象。因此，需要臨床醫師迅速識別感染，并及時給予恰當、有效的抗菌藥物治療，以降低感染相關的死亡風險。

　　在《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）》（以下簡稱《指南》）中，粒缺定義為患者外周血中性粒細胞絕對計數（ANC）<0.5×109/L或預計48 h后ANC<0.5×109/L。發熱的定義為口腔溫度單次測定≥38.3 ℃（腋溫≥38.0 ℃）或≥38.0 ℃（腋溫≥37.7 ℃）持續超過1 h。需要注意的是，當患者為老年或全身狀況較差時，可能不表現為發熱甚至體溫降低。我們通過對1例急性單核細胞白血病（AML-M5b）患者化療后粒缺伴感染的診治實踐，概述如何結合《指南》根據粒缺伴感染患者的危險度分層、耐藥危險因素、當地病原菌和耐藥流行病學數據，選擇初始經驗性抗菌治療策略及藥物，并在治療過程中根據臨床治療反應和病原學藥敏數據，及時調整治療方案。

　　一、病例資料

　　患者，男，54歲，因"體檢發現全血細胞減少3 d"于2017年1月就診。初診時血常規示WBC 3.13×109/L、HGB 84 g/L、PLT 52×109/L。骨髓象：有核細胞增生活躍，原幼單核細胞占0.280，考慮AML-M5b。流式細胞術免疫分型：原始髓系細胞占27.6%，表達CD19、CD34、CD13、CD33，髓過氧化物酶抗體（MPO）陽性。染色體核型：43-46， XY， add（1）（p34）， dic（?5；?）（p13；?）， del（7）（q22q34），del（19）（p13）， +21， +mar1，+mar2， +mar3， +mar4， +mar5， +mar6， inc[CP15]/46，XY。AML基因突變篩查：TET2和ASXL1基因突變陽性。明確診斷為AML-M5b，預后分組屬于高危組。

　　入院后常規行肺部CT檢查示：①左肺上葉小結節，建議隨訪復查；②右肺中葉及雙肺下葉散在斑條影，考慮慢性炎癥。確診后即予IA "3+7"方案（去甲氧柔紅霉素10 mg·m-2·d-1×3 d；阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1×7 d）誘導化療。化療第6天，患者出現發熱（最高體溫39.6 ℃）伴口腔潰瘍、咽痛、腹瀉，血常規示WBC 1.06×109/L、ANC 0.17×109/L、HGB 66 g/L、PLT 32×109/L，行血液、口腔潰瘍拭子、咽拭子和糞便培養，檢測生化指標、降鈣素原（PCT）和C反應蛋白（CRP）等，并予以哌拉西林/他唑巴坦治療（4.5 g，每8 h 1次）。

　　二、危險因素分層和耐藥風險評估

　　粒缺患者是感染的高危人群，其感染的發生率與粒缺的程度和持續時間呈正相關。在接受≥1個療程的化療后，80%以上的造血系統惡性腫瘤患者和10%~50%的實體腫瘤患者會發生粒缺感染，且常伴有較高的病死率。根據我國血液病粒缺伴發熱患者的流行病學資料，粒缺伴發熱的獨立危險因素包括：①中心靜脈置管；②消化道黏膜炎；③既往90 d內暴露于廣譜抗菌藥物；④粒缺持續時間>7 d。同時具備以上四個危險因素的粒缺患者，幾乎100%發生感染發熱。

　　在臨床實踐中需要首先確定粒缺患者是否存在高危因素，分析并掌握患者現存的或潛在的危險因素，這是確保及時有效抗感染治療的前提。本例患者罹患造血系統惡性腫瘤，1個療程的誘導化療后出現骨髓抑制和粒缺，是粒缺發生感染的高危人群。此外，本病例同時具備3個粒缺感染的獨立高危因素：①在化療前接受中心靜脈置管；②化療第6天后出現口腔潰瘍和腹瀉，是化療藥物對黏膜屏障的損傷導致消化道黏膜炎的表現；③嚴重粒缺（ANC<0.2×109/L）且預計粒缺時間持續較長。因此，本例患者明確為粒缺并感染的高危人群，須給予靜脈注射抗菌藥物。

　　在選擇抗菌藥物之前，尚需評估其是否存在耐藥菌感染的風險。由于本例患者為中年初治，無長期反復住院史、廣譜抗菌藥物治療史、耐藥病原體定植或感染病史，也無導尿管置入等其他耐藥危險因素，考慮本例患者在病程早期不存在耐藥風險。

　　三、初始經驗性抗菌治療

　　粒缺感染的患者往往病情嚴重，若不及時治療病死率極高，盡早給予有效的經驗性抗菌藥物治療至關重要。在選擇抗菌藥物之前，需要對粒缺感染患者進行詳細的病史詢問和體格檢查，盡可能發現隱匿的感染部位；同時評估生命體征、檢測肝功能、電解質等實驗室指標，了解感染的嚴重程度。國內的流行病學資料顯示，常見的粒缺感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周、血流感染等[3]，但在臨床中仍會有相當一部分患者無法明確感染部位。無論感染部位能否明確，根據臨床表現，還需要對可能發生感染的部位進行微生物學檢查和藥敏試驗，并將以此作為抗生素調整的依據。

　　鑒于細菌培養及藥敏試驗耗時較長，而且感染微生物的培養陽性率低，因此細菌培養對感染的早期診斷和初始抗菌藥物的選擇幫助不大。近年來，PCT、CRP、1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）、半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）等感染相關生物學標志物的檢測在臨床中被廣泛應用，這些標志物對幫助鑒別發熱的病原學和病因學有一定的臨床意義，動態監測和評價還可用于判斷感染的嚴重程度、治療效果、評估預后并指導抗菌藥物治療的啟動及停用。

　　根據中國CHINET細菌耐藥監測網的數據顯示，粒缺感染的病原菌以革蘭陰性菌為多見，其中非發酵菌占37.2%。值得重視的是，非發酵菌耐藥發生率的不斷上升增加了抗菌治療的難度[9，10]。國內多中心研究結果顯示，粒缺發熱最常見的病原菌為革蘭陰性菌[3]。結合國內流行病學資料和臨床數據，《指南》指出，在完成相關檢查及感染危險度和耐藥風險評估后應當立即采取經驗性抗菌治療，以覆蓋可能引起嚴重并發癥或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌為初始治療原則，直至獲得病原學培養結果。基于流行病學資料，建議選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物；既往有耐藥菌定植或感染者則應選擇聯合用藥方案，即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，甚至聯合抗革蘭陽性菌藥物。

　　面對日趨嚴峻的細菌耐藥形勢和相對滯后的病原學診斷技術，《指南》還提出針對不同患者人群的階梯式治療策略。病情較輕的患者采用"升階梯"策略，避免抗生素過度使用造成細菌耐藥；危重患者則采用"降階梯"治療策略，根據不同的感染部位，結合本地區、本單位的細菌耐藥情況選擇廣譜聯合用藥，爭取治療時機。

　　本例患者的感染部位明確為口腔、上呼吸道和消化道，當即采集有關部位的微生物標本作病原學檢查和體外藥敏試驗，并同步檢測感染相關的生物學標志物。考慮患者病情較輕且無耐藥風險，故先采取"升階梯"策略，選擇哌拉西林/他唑巴坦單一藥物做為初始經驗用藥。

　　四、治療方案調整策略

　　《指南》建議，在經驗性抗菌治療2~4 d后，需要綜合危險分層、病原學檢查結果和患者對初始治療的反應等再做評估，以調整后續治療方案。病原微生物及感染部位明確者可根據藥敏結果進行目標治療；病原菌尚不明確者若初始經驗治療顯效，則繼續治療直至粒細胞恢復/體溫正常3 d；若感染未能有效控制，應當考慮多重感染和細菌耐藥的可能性，繼續尋找病原微生物，重新審查經驗治療方案，及時調整抗菌治療方案以覆蓋耐藥性細菌、厭氧菌和真菌。

　　本例患者在哌拉西林/他唑巴坦治療3 d評估病情，血常規示WBC 0.88×109/L、ANC 0.07×109/L，考慮粒缺程度進行性加重，預計粒缺時間較長，患者仍處于高危狀態；患者體溫仍在上升，PCT 1.52 μg/L，CRP 68.2 mg/L，考慮初始單藥治療無效，口腔黏膜潰瘍提示存在革蘭陽性菌感染的高危因素，可能存在混合感染。按"升階梯"策略調整抗生素，升級為亞胺培南+替考拉寧的廣譜聯合用藥方案（覆蓋革蘭陽性和革蘭陰性菌）。

　　3 d后再次評估臨床治療反應，患者仍高熱，最高體溫40.2 ℃，口腔潰瘍、咽痛和腹瀉無改善，伴咳嗽、咳痰。血常規示WBC 0.12×109/L、ANC 0.01× 109/L，CRP 88.6 mg/L，PCT 1.73 μg/L，此前送檢血液、口腔潰瘍拭子、咽拭子、痰標本細菌培養均陰性，G試驗和GM試驗陰性。CT示雙肺下葉病灶較前增多。考慮隨著粒缺持續時間延長、碳氫霉烯暴露和廣譜抗生素的應用，可能誘發細菌耐藥和多重感染。

　　《指南》建議，在廣譜抗菌治療4~7 d后仍有持續或反復發熱的高危患者和預計粒缺持續時間>10 d者，需予經驗性抗真菌治療，據此調整抗生素為頭孢哌酮/舒巴坦、替加環素和伊曲康唑，以覆蓋碳氫霉烯耐藥革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和真菌，并再次送檢多部位的病原微生物學檢查和PCT、CRP、G試驗、GM試驗。此后患者體溫較前稍有下降，最高體溫39 ℃，腹瀉好轉，但仍伴咳嗽、咳痰、口腔潰瘍、咽痛，新發口唇皰疹。血常規示WBC 0.19×109/L，ANC 0.04×109/L，復查CRP 56.8 mg/L，PCT 0.65 μg/L，G試驗15.5 ng/L，GM試驗1.1，口腔潰瘍拭子、咽拭子、痰培養先后回報洋蔥伯克霍爾德菌（洋蔥假單胞）、鮑曼不動桿菌和表皮葡萄球菌生長。考慮患者化療后白細胞開始回升，炎性標志物有下降趨勢，病情穩定，提示有臨床治療反應，病原微生物學檢查證實為碳青霉烯耐藥的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌混合感染。遂予繼續頭孢哌酮/舒巴坦和替加環素抗細菌，伊曲康唑抗真菌。此外，考慮GM試驗陽性，肺部影像學為非典型侵襲性肺曲霉病的表現，臨床診斷肺部曲霉菌感染，加用兩性霉素B聯合抗真菌；口唇皰疹提示免疫力低下并發病毒感染，予加用奧司他韋抗病毒。除了抗感染治療外，也同時進行其他必要的支持治療。

　　經過上述治療，患者體溫降至正常，癥狀逐漸好轉，按照"降階梯"策略停用替加環素，改以頭孢哌酮/舒巴坦單藥和抗真菌藥物維持，直至WBC 1.44×109/L、ANC 0.58×109/L，考慮粒缺糾正，PCT、CRP正常，感染的癥狀和體征減輕，肺部CT示炎癥仍未完全消退，予以停抗生素、帶口服抗真菌藥出院。該患者為化療后重度粒缺，迅速發展為多部位的復雜耐藥菌混合重癥感染，需要不同作用機制的藥物聯合應用，以最大程度控制感染，降低感染相關病死率。

　　粒缺伴感染是血液科醫師經常面臨的問題。根據近年來國內流行病學調查和細菌耐藥數據、國內外治療策略的演進和指南的更新而修訂的2016版《指南》，為臨床治療粒缺合并感染提供決策支持，有助于臨床醫師根據患者病情分層制定抗菌治療策略，合理、規范使用抗菌藥物，改善患者的病情轉歸和預后。