如何科學合理地對待分子對接結果？

這不是一個簡單的問題，我沒有做過系統性的研究，僅說一下經驗之談。歡迎大家留言討論，各抒己見。將問題分解一下，本文主要回答兩個問題：A、如何判斷結合模式好壞？B、如何評價結合能力高低？

討論的重點是結合模式的判斷，因為我們已知現有的對接軟件的打分函數預測能力非常有限，而且一般情況下是我們不能左右的。由于研究對象千差萬別、研究內容錯綜復雜，很難有一個公認的標準去判斷對錯。我們對待分子對接結果的總原則是，盡可能多地獲得來自實驗方面的可靠信息，然后根據你對該體系的了解，做出合理的判斷。若沒有明確證據支持你排除某個結果，就接受它；從眾多結果中，選擇最合理的那個。

以下探討，是在沒有實驗數據、文獻參考的情況下進行的，因此，可用信息不多，這也是大家普遍遇到的情況。

1、針對單個配體的分析

根據“鎖鑰原理”和“誘導契合”理論，配體分子能夠正確結合在蛋白口袋內，其在形狀上和靜電分布上應當與口袋吻合（互補），并有足夠多或強的相互作用力來維持。其中，疏水作用是普遍存在的，氫鍵應當有若干個（視乎具體情況而定，有的配體根本沒有形成氫鍵的條件，就不應勉強）。如果還具有其他相互作用，比如，經過證實的關鍵作用或者與實驗揭示的關鍵殘基發生相互作用，那么，應當視其為支撐你接受該結合模式的理由。注意，我們在這里的用詞是“接受”，說明我們并不具備“上帝視角”，相對而言，我們只能選擇一種邏輯上解釋得通、理論上更合理的結果。

2、針對多個配體的綜合分析

① 這些配體具有相同或相似的母核或是結構類似物

這是一個非常有用的信息。這意味著，在通常情況下，它們具有相似的結合模式。因此，可尋找各配體共同的結合模式，它們的打分就相對可靠地反映了結合能力。值得注意的是，并非必須選擇Pose 1才算合理，Pose 2、Pose 3也是可以的，但最好不要太靠后（除非各Pose打分本身差別很小）。

但是，這里還有個問題，怎么知道打分靠不靠譜？我們知道，打分與實驗活性數據的相關性較低，但在同系物預測中，相關性可以很高！那么，我們需要找到結合模式與打分的關系（構效關系SAR）。比如，配體A比配體B多一個苯環取代基，該苯環與口袋內的苯丙氨酸Phe形成π-π堆積作用。那么，我們有理由相信，A的打分比B要好，如果不是，那就可能打分不準或結合模式有問題。

結構差異小通常導致打分差異小，有可能小到無差別或趨勢相反，這都很正常。比如，配體C比配體D只多出一個無足輕重的羥基，它沒有形成氫鍵。那么，C和D的活性可能就無顯著性差異。

總之，SAR應當是可以解釋的。但在實際操作中，這個過程不會一帆風順。比如，在結合模式大體上沒問題的情況下，個別配體可能不符合你總結的“規律”。在你清楚自己做什么的情況下，可以做出調整（但切勿為解釋而強行“創造”）。比如，進行原位優化（in-situ minimization），或者干脆做動力學模擬，然后計算MM/PBSA結合自由能。

② 各配體結構不相似。

在沒有額外信息的幫助下，我們傾向于相信對接程序。通常選擇Pose 1，它的打分就是結合能力了。有一些小技巧可以幫助判斷或優化，比如，該配體各Pose的打分是否普遍優于其他配體，分析其原因，如果合理，則打分合理；看全部配體的結合位置、結合取向是否大體一致，出現不一致時，其原因是否合理，剔除不合理，選擇合理的；以合理的Pose的平均打分代替單一Pose的打分；采用多種打分函數進行一致性評價（consensus-based assessment）。

總之，有兩個方面始終需要重點分析——結合模式與打分。打分并非只是對接程序給出的一個數值，它的意義應當建立在“正確”的結合模式基礎上，打分高低應當在結合模式上找到合理解釋。比如UCSF DOCK 6的Grid打分就給出了范德華力和靜電力貢獻。通常來說，范德華力與疏水作用、π-π堆積等非極性作用相對應，靜電力與氫鍵、鹽橋等極性作用相對應。用這樣的打分來評價配體的結合能力，就相對靠譜了。