如何阻止癌細胞轉移？PNAS出妙招：抑制溶酶體

　　很多癌癥之所以兇險，都與腫瘤細胞轉移有關。近日，《PNAS》期刊描述了科羅拉多大學癌癥中心的科學家們發現的對抗癌轉移的新策略：通過關閉細胞“自己吃自己”的重要一步，促使癌細胞無法轉移。

　　細胞自噬

　　來自于科羅拉多大學癌癥中心的科學家們關注的是“細胞自噬”（Autophagy）過程。

　　自噬源于希臘語中的“自己吃自己”（autophagy），是細胞維持物質周轉的重要機制，負責將細胞垃圾運輸至溶酶體。對于腫瘤細胞而言，通過自噬捕獲、降解受損或者不必要的結構物質更有利于其生存。

　　自噬具體過程包括兩步：首先，細胞垃圾會被自噬體（autophagosome）包裹；隨后，自噬體會與溶酶體融合形成自噬溶酶體，進一步降解其所包裹的內容物，以實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。

細胞自噬過程（圖片來源：華威大學）

　　如何阻止癌細胞轉移？

　　在這項研究中，科學家們比較了分別抑制自噬、溶酶體對于轉移性細胞的影響差異——當人為抑制自噬時，轉移性和非轉移性癌細胞的生長都有所受限；當使用氯喹（Chloroquine）抑制自噬和溶酶體功能時，非轉移性細胞生長同樣受到阻礙，而轉移性癌細胞卻被殺死了。

　　文章作者Michael J. Morgan表示：“令人驚訝的是，對于轉移性細胞而言，自噬本身并不是最重要的。如果在早期階段抑制自噬，可以同時抑制轉移性和非轉移性細胞的生長。但是如果在晚期阻止，即自噬溶酶體階段，我們則可以更有效地靶向轉移性細胞，將其殺死。”

　　“高度轉移性細胞離開‘原住址’需要承擔很多壓力。細胞應對壓力的方式之一是處理細胞垃圾或者受損的細胞組件并回收。當我們抑制細胞內掌管回收的溶酶體的活性，癌細胞會因為壓力過大而無法生存。”Michael J. Morgan解釋道。

　　關鍵蛋白

　　研究人員推測，溶酶體中一定有特殊的“東西”是針對轉移性細胞的。為了找到答案，他們構建了氯喹耐藥性細胞。結果發現，隨著對氯喹耐藥性的增加，癌細胞會失去轉移的潛力。

　　“當癌細胞能夠抵抗氯喹，它們會失去轉移的能力。當癌細胞可以轉移時，它們會對氯喹敏感。因此，當它們依賴的處理氯喹的溶酶體活性受阻時，轉移性癌細胞會停止生長且死亡。” Michael J. Morgan表示道。

　　研究團隊提出一個假設：當癌細胞耐藥時，即便它們仍然會繼續生長，但是不會轉移。這一結果有助于醫生確定哪類癌癥患者能夠最大受益于氯喹治療。

　　他們進一步發現，對藥物抵抗和敏感的細胞之間的主要區別是一種叫做ID4的蛋白質水平——當ID4蛋白水平低時，癌細胞對氯喹敏感，具有轉移特性；當ID4蛋白水平高，癌細胞對氯喹表現出耐藥性，且轉移能力減弱。

　　事實上，ID4已經被應用于膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌中，即ID4水平越高，患者治療效果往往越好。Michael J. Morgan說：“ID4是一個公認的生物標志物。轉移性癌細胞表達的ID4水平較低。如果癌細胞對氯喹耐藥，ID4水平會上升。”

　　總而言之，ID4水平有望被應用于預測癌細胞的轉移性，而且這種轉移性很大程度上依賴于溶酶體的作用。患者原發性腫瘤的ID4水平有望用于預測患者對氯喹藥物治療的反應。