病例資料
患者女，24歲，妊娠5個月，以“發熱伴皮疹1個月”為主訴入院。患者于1個月前無明顯誘因出現發熱，體溫最高達39.5℃，畏寒，偶伴寒戰。
發熱可自行消退，用“退熱藥”效果不佳。伴咽痛及皮疹，皮疹分布于軀干及四肢，呈充血疹，發熱時加重。于當地醫院應用青霉素及多種頭孢菌素(具體劑量不詳)治療癥狀加重。
遂考慮成人斯蒂爾病(adult011set Still’s disease，AOSD)可能性大，加用地塞米松10 mg/d靜脈滴注，病情控制不佳并出現雙膝關節腫痛轉入我院。體格檢查：一般狀況可，軀干及四肢散在充血性皮疹，咽紅，扁桃體無腫大，脾區叩痛陽性，雙側踝關節及膝關節略腫脹，四肢肌力5級，全身淺表淋巴結未觸及，余查體未見異常。
實驗室檢查：(2012年7月3日)白細胞19.2x109/L，當地骨髓穿刺檢查提示骨髓增生異常活躍，以粒系為主。血清丙氨酸轉氨酶(ALT)70 U/L，天冬氨酸轉氨酶(AST)106 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)133 U/L，C反應蛋白(CRP)41 mg/L，紅細胞沉降率(ESR)88 mm/1 h，肝炎、EB病毒及巨細胞病毒檢測均陰性，結核抗體、肥達反應、外斐反應、支原體檢測未見異常。3次血培養均陰性。
轉入我院(2012年7月13日)時白細胞7.8x109/L，中性粒細胞比率O.73，紅細胞2.22x1012/L，血紅蛋白74 g/L，血小板135x109/L。ALT 407 U/L，AST 1069 U/L，GGT 534 U/L。血清白蛋白31.5g/L。腎功能正常，血鈣1.99mmol/L，D-二聚體5.62μg/ml，血漿纖維蛋白原5.68 g/L，網織紅細胞計數正常。
血清鐵蛋白測定>2000μg/ml，血清葉酸及維生素B12正常。便潛血弱陽性，尿潛血及蛋白均陰性。補體c3 1.72g/L，補體C4 0.44 g/L；免疫球蛋白IgG 4.16g/L，IgA0.55 g/L，IgM 0.46 g/L。
蛋白電泳：α-1球蛋白8.1%，α2：球蛋白16.9%，β球蛋白17.8%，γ球蛋白9.8%。甘油三酯3.15mmol/L。
核抗體及抗可提取核抗原(ENA)抗體均陰性。血清肌酸激酶363 U/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)1200 U/L，血清總膽紅素(TBIL)8.0 μmol/L，血清直接膽紅素(DBIL)2.1μmol/L。
胎兒三維B超提示：宮內中期妊娠，單活胎，胎兒心率稍快。心臟彩色多普勒超聲提示射血分數67%，心包積液(極少量)，靜息狀態下左室整體收縮功能正常，未見瓣膜贅生物。肺部高分辨率CT(HRCT)提示左肺下葉小斑片影，左側胸膜局限性肥厚，心臟增大。脾臟超聲提示脾大。
入院診斷：“AOSD，繼發巨噬細胞活化綜合征(macrophageactivationsyndrome，MAS)可能性大，妊娠狀態。
治療：再次給予骨髓穿刺，同時給予地塞米松15 mgx2 d，20 mgx3 d靜脈滴注聯合環孢素50 mg，每日3次口服治療。同時給予保肝藥及熊去氧膽酸，并停用抗生素及退熱藥。患者體溫控制仍不理想，最高可達39.3℃。
復查血常規(2012年7月19日)：白細胞3.5×109/L，中性粒細胞比率0.76，紅細胞2.06x1012/L，血紅蛋白68 g/L，血小板135xlO9/L，CRP 19.4 mg/L。ALT 39 U/L，AST 79 U/L，GGT 264 U/L。
骨髓涂片提示：噬血現象，繼續目前治療同時加用英夫利西單抗(商品名：類克)200 mg靜脈滴注1次。次日患者體濕逐漸下降并于第3日恢復至正常。
復查血常規：白細胞20.96xlO9/L，中性粒細胞比率0.85，紅細胞2.48x1012/L，血紅蛋白79g/L，血小板340x109/L。病情平穩7d后引產。此后將地塞米松替換成甲潑尼龍每天早24mg，晚16 mg口服，甲氨蝶呤10 mg/周口服，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體.抗體融合蛋白(商品名：益賽普)25mg皮下注射，每周2次。
目前患者病情平穩，甲潑尼龍片24mg，甲氨蝶呤10 mg/周，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg皮下注射，每周1次治療中。
復查血常規(2012年10月21日)：自細胞6.84x109/L，中性粒細胞比率0.74，紅細胞3.88x1012/L，血紅蛋白120g/L，血小板231 x109/L；CRP<1 mg/L，TBIL 6.7 μmol/L，血清鐵蛋白54.67μg/L，LDH136 U/L。
討論
AOSD是一種以高熱、一過性皮疹、關節炎(痛)和白細胞升高為主要表現的綜合征。AOSD以16～35歲女性居多，其病因和發病機制至今尚不完全清楚，目前認為可能與遺傳、感染、免疫紊亂等因素有關。
本例患者的突出特點為在妊娠中期出現AOSD，且繼發MAS，應用足量糖皮質激素體溫控制不佳，而在加用英夫利西單抗后病情迅速出現好轉趨勢，順利引產并進入維持治療。對于妊娠與AOSD的關系，目前尚無定論。
Mok等研究了17例AOSD合并妊娠患者，發現首發多在妊娠第5-6個月，這些表現包括發熱、關節炎、皮疹、咽痛、淋巴結腫大、肝脾腫大、肌痛、漿膜炎等。多數患者對單用非甾體抗炎藥無效，而經大劑量激素治療后獲得完全或部分緩解。此外，有關報道指出靜脈輸注免疫球蛋白，生物制劑[腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑，白細胞介素(IL)-1拮抗劑，IL-6拮抗劑]治療也是有效的。
當伴發急性肝損傷時，建議應用環孢素。但Le Loet等報道4例病例，認為妊娠似乎對AOSD無影響，AOSD對妊娠、胎兒生長和胎兒健康也沒有影響。Pan等也曾報道2例分別在妊娠20周和22周并發AOSD，經用潑尼松治療并維持妊娠至足月，母胎取得了較好的結局。而本例患者起病后即決定終止妊娠，故我們在治療藥物的選擇方面無相應特殊考慮。
該患者的另一個特點是在AOSD的基礎上繼發了MAS表現。MAS的出現可能為疾病本身特性基礎上由抗生素或退熱藥促發。盡早停用誘發MAS的藥物對改善MAS的預后至關重要。
MAS屬于風濕免疫性疾病相關的噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome，HLH)，是由多種因素引起淋巴細胞和組織細胞非惡性增生，產生大量細胞因子而導致的一種以持續發熱，肝脾淋巴結腫大，全血細胞減少，凝血功能障礙等多系統損害為主要表現的臨床綜合征。MAS機制尚不明確，可能與穿孔基因(如PRFl)突變及表達下調，T細胞(主要是CD8+淋巴細胞)和分化良好的巨噬細胞過度活化和增殖有關。
MAS誘因多為藥物(如非甾體抗炎藥、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金制劑)，感染，潛在惡性腫瘤或自身免疫病(AOSD、系統性紅斑狼瘡、幼年特發性關節炎)等引起。目前MAS的診斷主要參照國際組織細胞協會2004年頒布的HLH診斷標準同。
診斷要求具備下列8項中至少5項：①發熱；②脾腫大；③外周血2系或全血細胞減少，血紅蛋白<100 g/L(或90g/L適用于年齡<4周的新生兒)，血小板計數<100x109/L，中性粒細胞計數<1.O×109/L；④可溶性CD25≥2400 U/ml；⑤甘油三酯水平升高(≥3 mmol/L)或纖維蛋白原(Fib)水平降低(≤1.5 g/L)；⑥骨髓、脾、淋巴結或腦脊液中發現噬血現象；⑦自然殺傷細胞功能下降或喪失；⑧鐵蛋白t>500μg/L。
文獻指出，血小板計數減少和肝酶升高是此并發癥最早、最常見的實驗室檢查，有助于巨噬細胞活化綜合征的早期診斷。MAS與AOSD關系密切，二者有許多相似之處。發熱、網狀內皮系統增殖、糖基化比例低下的高鐵蛋白血癥是兩者共同的臨床表現。
而AOSD患者一旦出現持續性發熱、全血細胞減少、多次血培養陰性，結合纖維蛋白原降低，高甘油三酯血癥和(或)LDH升高，則應盡快完善骨髓細胞分類檢查和骨髓活檢，有助于早期確診MAS。
目前關于AOSD繼發MAS的治療一般參考2004年HLH治療指南。糖皮質激素聯合環孢素A被認為是MAS的首選方案。初始治療首選地塞米松，階梯式減量治療：以10 mg/m2應用2周，5 mg/m2應用2周，2.5 mg/m2應用2周，1.25 mg/m2應用l周，逐漸根據病情減量甚至停用。根據我們的經驗，地塞米松的應用一般不超過2周，隨著病情緩解應盡早過度到相當劑量的甲潑尼龍或醋酸潑尼松。環孢素A的用量為35 mg/kg，目標血藥濃度維持在200μg/L。
此外，也有研究相繼報告TNF-α拮抗劑，IL-1受體拮抗劑(Anakinra)，IL-6拮抗劑(tocilizumat,)在MAS治療中具有良好療效。大劑量免疫球蛋白靜脈滴注、血漿置換、依托泊苷(etoposide，VPl6))及抗胸腺球蛋白(anti-thymocyte globulin，ATG)等治療也被應用于MAS。
本例患者在應用糖皮質激素靜脈滴注聯合環孢素A效果不理想，而在加用TNF-α拮抗劑后病情迅速好轉，更加證實TNF-α在AOSD繼發MAS中的重要作用。總之，本病例為應用TNF-α拮抗劑治療難治性AOSD提供了寶貴經驗。而要真正解決AOSD的諸多難題，仍只能依賴于我們對該疾病本來面目的逐步認識。