妊娠合并淋巴瘤
已證明,很多動物如雞、小鼠、貓和牛的惡性淋巴瘤可由病毒引起。在人類,雖然多年來人們考慮到淋巴瘤的某些臨床表現如發熱、多汗、白細胞增高等在許多方面很像感染,直到近年才證明部分淋巴瘤確為病毒所引起。
有關淋巴瘤的病因研究大多是從高發區或高發人群開始的。
1.病毒 人類淋巴瘤最早證實的是Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關。在中非此病主要發生于3~12歲的兒童,與一定氣候條件有關,可占當地兒童腫瘤的半數以上只有5%的患者年齡超過20歲。在世界其他地區雖然也有散發的病人,但均屬較罕見的病例。通過細胞生物學技術業已證明在Burkitt淋巴瘤98%的腫瘤中可找到EB病毒的基因組,但在散發的Burkitt淋巴瘤中則只有15%~20%含有EB病毒。流行區病人EB病毒的殼抗原抗體全部陽性,且滴度高。殼抗原陽性的兒童中發生此種腫瘤的風險為對照組的30倍。用EB病毒感染某些猿類,可引起與Burkitt淋巴瘤相似的惡性淋巴組織增生病變。因此,認為本病是非洲兒童在嬰幼兒期重度和持續EB病毒感染,免疫功能受到抑制,癌基因被激活,導致B淋巴細胞惡性增殖的后果。目前認為由蚊子傳染的瘧疾僅是一種輔助因素,瘧疾感染使淋巴網狀系統發生改變,對病毒的觸發癌變作用易感。B細胞的感染受T淋巴細胞控制,病毒的核蛋白質(如EBNA-2,EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可誘導B細胞增殖。
在HD患者中EB病毒感染也較常見,但二者之間的關系尚不清楚EB病毒感染與鼻咽癌及傳染性單核細胞增多癥相關。文獻中已有很多報道HD可與后者并存或發生于先前患過傳染性單核細胞增多癥的病人。最近的研究通過PCR技術發現50%的R-S細胞表面有EB病毒的基因組成其殼RNA,在混合細胞型最為多見。因我國淋巴瘤與EB病毒的關系也很受重視由于中國為EB病毒的高感染區正常人群中EB病毒的感染率很高。
另一重要發現是成人T細胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等從一例蕈樣霉菌病腫瘤組織中分離到C型RNA病毒,稱之為T細胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。這是一種很特殊的反轉錄病毒,核心為單股的RNA外有包膜。病毒有核心蛋白包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和反轉錄酶)3種結構蛋白質經Gall等證明與以后法國學者Montagnier分離的AIDS病毒近緣(人獲得性免疫缺損病毒HIV)。至今已在近10名T細胞淋巴瘤患者的腫瘤標本中分離到這種病毒(HTLV),認為是一種高度特異性的病毒。與此同時,日本學者根據對成人T細胞淋巴瘤的流行病學調查,發現高發于四國南部和九州發病高峰在夏季,患者多從事農業、漁業與林業,并常有過去營養條件差容易受到熱帶病感染等因素,考慮很可能與病毒和(或)絲蟲病感染有關。他們也獨立地分離出RNA病毒,稱之為ATLV。經過研究ATLV與HTLV相同,也是成人T細胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通過大量血清學研究,中國的T細胞淋巴瘤與HTLV-1(或ATLV)并無肯定關系。迄今,中國僅有4例與HTLV-1(或ATLV)有關的病例報道。
病毒引起淋巴瘤的詳細機制尚不完全清楚。病毒的復制與一種逆活化因子(tax)的產生有關后者誘導REL基因的表達,使細胞增殖。需要通過另一些因素使細胞惡性轉化。在高發區很多人感染了HTLV-1,但只有少數發生T細胞淋巴瘤因而支持宿主因素包括遺傳因素可能具有一定重要地位。
2.免疫抑制 淋巴瘤的發生與免疫抑制密切相關。因器官移植需長期服藥抑制免疫機制的病人,淋巴瘤的發生率明顯高于一般人群,而且原發于結外的較多有一組報告可高達69%。此外中樞神經受侵也遠高(28%)于一般淋巴瘤病人(1%)。所用免疫抑制藥對淋巴瘤的發生也有影響在應用環磷酰胺為主的方案中淋巴瘤占原發癌的26%,且發生的較早。而應用硫唑嘌呤(依木蘭)類的則只占11%。應用抗CD3單克隆抗體的病人淋巴瘤占第2個原發癌的64%另一個受到廣泛注意的事實是,很多原發性免疫缺損及獲得性免疫缺損(AIDS)患者也易發生淋巴瘤和其他腫瘤。尤其是同時伴有EB病毒感染的病人,淋巴瘤的發生率更高
3.細菌感染 近年有報道胃幽門螺桿菌(Hp)不但可導致慢性胃炎、胃癌,也可引起胃淋巴瘤的高發。有的病人經抗生素治療后淋巴瘤可縮小。美國有些權威組織如NC-CN近年所制定的治療規范中已經把抗生素治療定為黏膜相關淋巴瘤(MALT)的首選方法。這是應用抗生素治療腫瘤的第1個范例
4.環境因素 美國早年曾報告中西部農民中由于使用殺蟲劑和農藥,淋巴瘤發病率高于正常人群數倍;美國海軍曾從事油漆輪船及曾接觸氟的退伍軍人中淋巴瘤發生率也高,但很難說明其機制。比較肯定的是原子彈受害者曾接受1Gy以上輻射的廣島居民及曾因脊柱炎進行照射治療的病人,淋巴瘤的發生率均高于正常人群2倍臨床上曾接受放射及化學治療的HD病人發生第2個原發癌的明顯增多,特別是大細胞淋巴瘤且常侵犯消化道。
5.其他 某些先天性免疫缺陷病,如毛細血管擴張性共濟失調Wiscott-Aldreich綜合征Chediak-Hig綜合征等亦常并發惡性淋巴瘤。其他長期應用免疫抑制藥治療的所謂“免疫炎性(immunoinflammatory)”疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、Sj?gren綜合征(舍格倫綜合征)、免疫性溶血性貧血等亦可并發惡性淋巴瘤。14號染色體的長臂(q)易位,也與惡性淋巴瘤的發生有關。此外,早為人們所知的長期服用某些藥物(如苯妥英鈉、去氧麻黃素等)亦可誘發淋巴瘤對惡性淋巴瘤的病因研究,顯示出多種因素與本病的發生有關,而其具體過程和詳細機制尚待進一步闡明。