l病例報告
患者，26歲，因停經38+4周，發現總膽汁酸升高12天于 2017年6月8日入院。停經30+天查尿妊娠試驗">妊娠試驗陽性，B超檢 查證實官內早孕，孕14+周建卡定期產前檢查。孕期多次血常 規提示血小板降低(最低57×109兒)。孕期查甲狀腺功能、早 中期唐氏篩查、tllll￡葡萄糖耐量試驗(OGTF)、胎兒系統彩超、 胎兒心臟彩超、肝腎功能、凝血功能等均未見明顯異常。孕中 晚期無牙齦出血、陰道流血、流液、頭昏、頭痛、皮膚瘙癢等不 適。入院前12天(孕36+6周)常規產前檢查時發現總膽汁酸 13．3 p。moVL，患者口服熊去氧膽酸一日4次，每次250 mg，2 天前復查總膽汁酸19 pmol／L，故收入院待產。患者15年前曾 因腹水于北京301醫院就診，診斷為肝豆狀核變性(肝型)肝 硬化，予青霉胺500 mg口服，每天2次，輔以二巰丙磺酸鈉 500 mg靜脈滴注，每天1次(7天為1療程，連續用藥3天后， 停藥4天。共用4個療程)。此后，一直用青霉胺500 mg口服 治療，每天2次，至孕前3月停用，并長期低銅飲食，病情穩定。 孕期定期至四川大學華西第四醫院就診，在專科醫生指導下間斷口服葡萄糖酸鋅片420 mg每天3次，降銅治療，檢測銅藍蛋 白等指標均正常。23歲結婚，非近親結婚，其丈夫銅代謝生化 指標正常，患者婚后采用屏障避孕法避孕。此次妊娠前曾就診 于遺傳咨詢門診，基于患者本人和其丈夫的情況，不建議做胎 兒酮代謝的產前診斷。此次為計劃內妊娠，無兄弟姐妹，否認 肝豆狀核變性家族史。G。P。，末次月經2016年9月11日，預 產期2017年6月18日。入院查體：T 36+50C，P 75／min， R 20／min，BP l 15／75 mmHg，左下肢見散在瘀斑，雙下肢輕度 凹陷性水腫，心肺聽診無異常，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未 觸及明顯增大，病理反射未引出。產科檢查：官高34 cm，腹圍 99 cm，坐骨結節間徑8．5 cm。陰道檢查：官口未開(0分)，宮 頸管消退60％(2分)，胎先露一2(1分)，子宮頸質軟(2分)， 官口居中(1分)，子宮頸Bishop評分6分。內骨盆未見明顯異 常。輔助檢查：血紅蛋白(ab)116 g／L，血小板(PLT)66 X10’／L， 凝血酶原時間(門)12．6秒，活化部分凝血活酶時間(APTr) 27．5秒，谷丙轉氨酶(ALT)16 U／L，谷草轉氨酶(AST)24 U／L， 銅藍蛋白55 ms／L。上腹部彩超提示肝臟實質回聲改變伴多發結節，脾臟長大(脾臟肋間厚5．5 cm，長徑13．7 cm)。產科彩 超：胎方位ROA，雙頂徑9．5 cm，股骨長7．5 cm，羊水7．4 cm， 臍帶繞頸1周，超聲估計胎兒體質量3262±428 g。入院診斷： ①妊娠合并肝豆狀核變性；②臍帶繞頸1周；③G．Po 38+4周 官內孕頭位單活胎待產。入院后合血小板2 U備用。患者具 備陰道試產條件，可經陰道試產，于入院后第3天(孕39周)行 縮官素激惹試驗(OCT)，結果陰性。繼之等待自然臨產。因待 產過程中產程停滯在全身麻醉下行子宮下段橫切口剖宮產術， 娩出1活女嬰，體質量3010 g，Apger評分8—9—10分，手術順 利，術中出血600 ml，術后第3天痊愈出院，出院后繼續口服葡 萄糖酸鋅片治療，予母乳喂養。現產后半年，電話隨訪患者，女 嬰發育良好(已于嬰兒6月齡停止母乳喂養)，嬰兒常規檢查 肝腎功能及銅藍蛋白未見異常。患者停止哺乳后繼續以青霉 胺500 mg口服，每天2次，定期復查肝腎功能及銅藍蛋白未見 異常。
2討論
肝豆狀核變性也稱Wilson’病，關于該病最早的系統性描 述可追溯至1912年，此時Wilson發現當時稱假性硬化癥的疾 病，其病理表現為肝硬化和大腦基底節區的豆狀核變性，遂將 該病稱為進行性肝豆狀核變性。隨著遺傳研究及顯微技術 的發展，人們發現肝豆狀核變性是一種以原發性銅代謝障礙為 特征的常染色體隱性遺傳病，致病機制是位于13號染色體上 的ATPTB基因發生突變。其致病基因在人群中攜帶率為 1／90，發病率為1／100000—1／30000，常見發病年齡為10—25 歲，尚無文獻明確指出該病在女性人群中的發病率。由于 ATP7B基因突變，導致銅無法排出體外，過多的銅在機體各組 織沉積，從而引起臟器受損。可累及臟器包括肝臟、大腦、角 膜、腎臟等，因累及臟器不同，其臨床表現各不相同。由于最常 見的受累臟器為肝臟和大腦，所以該病常表現為肝臟疾病及精 神異常。肝病癥候群常見于兒童，神經精神癥狀多見于20～ 30歲的青年人。實驗室檢查可發現銅代謝紊亂(主要檢查 指標有血清銅藍蛋白、24小時尿銅、肝銅定量等)，此外還可行 ATP7 B基因突變檢測來確診該病"J。其治療原則為一經診 斷，盡早治療，終身治療服藥，定期隨訪。治療方案包括低銅飲 食，驅銅藥物治療，對癥治療以及肝移植治療(主要針對終末 期肝衰竭)等。 肝豆狀核變性女性患者常合并生殖障礙及月經異常，其一 是由于肝功能異常影響雌激素滅活，負反饋引起促性腺激素減 少，從而導致排卵異常；其二是銅離子沉積于子宮內膜組織，可 能影響受精卵著床，故而該病合并妊娠者罕見。妊娠合并肝豆 狀核變性的發病率尚不明確，國內外也僅有個案報道。經 過正規排銅治療的患者，月經異常等癥狀可以得到改善，從而 促進生育，國外曾報道使用螯合劑青霉胺排銅治療后的一名女 性曾5次成功受孕。目前認為，肝豆狀核變性女性患者在 病情穩定、肝功能正常時可以妊娠，但孕前需進行遺傳咨詢。 對于肝豆狀核變性患者，其下一代子女純合子的概率為 0．5％，可以通過對患者配偶行單倍體分析來評估子代是否為 純合子。確認妊娠之后，需要盡早行產前診斷，診斷方式包括 絨毛穿刺，羊水穿刺等。若發現胎兒為純合子，可選擇及時終 止妊娠。在妊娠過程中，患者的肝臟負擔會逐漸加重，故而懷孕期間不應該停止治療。除此之外還應避免各種能誘發肝昏 迷的因素，如攝入過量蛋白，感染等。應行低銅飲食，警惕發生 急性肝衰竭。此類患者孕期除了監測常規指標外，還需監測血 清銅、銅藍蛋白等，此外，神經系統及眼底檢查也不可少。治療 方式主要是藥物治療，最常用的藥物為螯合劑(青霉胺)和鋅 劑。由于青霉胺具有潛在的致畸性且對產后傷口愈合有不良 影響，因此孕期建議減量使用，使用量約為懷孕前的50％一 75％。最新的診治指南推薦如下：由于妊娠前3個月致 畸風險最高，建議青霉胺使用劑量為每天10 mg／kg。鋅劑因無 致畸影響，孕期無需調整藥物劑量，可按正常劑量服用。在妊 娠晚期青霉胺使用劑量可以調整為300—600 mg／d，這樣可以 避免胎兒銅供應不足，或產后傷口愈合不良。 妊娠合并肝、豆狀核變性，除了因血清銅濃度的增加影響臟 器功能外，還可能引起多項妊娠期并發癥，如子癇前期、胎兒生 長受限和胎兒神經系統受損等，因此，孕期的嚴密監護以及根 據病情適時終止妊娠至關重要。妊娠合并肝豆狀核變性不 是剖官產的指征，可計劃性經陰道分娩。該例患者，在病情平 穩后計劃妊娠，孕期低銅飲食，雖非正規服藥，但病情穩定，且 無陰道試產禁忌證，可經陰道試產。考慮病情的特殊性，試產 前行OCT以排除胎兒是否存在缺氧，并備血小板及去白紅細 胞懸液等預防產后出血。患者試產過程中產程停滯，故選擇剖 宮產術及時終止妊娠，術后母兒結局良好。由此例看來，對于 妊娠合并肝豆狀核變性，需多學科聯合診治，孕前行遺傳咨詢， 孕期必要時產前診斷，由產科醫生和專科醫生調整孕期用藥， 并對母嬰情況進行嚴密監測，根據母嬰情況適時終止妊娠，從 而改善妊娠結局。
參考文獻略。