婚居未避孕未孕7年，外院IVF失敗3次病例分析

1 病歷摘要

患者， 29 歲，因婚居未避孕未孕 7 年，外院體外受 精( IVF) 失敗 3 次于 2017 年 9 月來我院就診。患者 于 2010 年結婚，婚后性生活正常，未避孕一直未孕。 平時月經不規則， 5/30～50 天， B 超檢查示雙側卵巢多 囊樣改變，監測無排卵，外院診斷為多囊卵巢綜合征， 間斷服用炔雌醇環丙孕酮片治療。2012 年在我院行 輸卵管碘油造影示: 宮腔未見異常，雙側輸卵管通而 不暢。2013 年在我院行宮腹腔鏡聯合手術，術中雙側 輸卵管通美藍顯示通暢，行宮腔鏡下子宮內膜息肉摘 除術。術后診斷: 原發不孕癥、子宮內膜息肉、多囊卵 巢綜合征、糖尿病。2016 年上海某院行夫精人工授精 體外受精( IVF) 治療 2 周期， 1 次生化妊娠， 1 次未孕。 2016～2017 年在該院行 IVF 助孕治療 3 次［微刺激方 案及高孕激素狀態下促排卵方案( PPOS) 方案，具體 用藥情況不詳，］第 1 次 IVF 周期，獲卵 5 枚，未獲得 可移植胚胎取消周期。第2 次 IVF 周期，獲卵3 枚，無 可移植胚胎。第 3 次 IVF 周期，獲卵 8 枚，行囊胚培 養，無可移植胚胎取消周期。現來我院要求 IVF 助孕 治療。患者于 2013 年發現糖尿病，現使用胰島素控 制血糖，目前血糖控制平穩。無輸血及輸血制品史， 否認藥物及食物過敏史。14 歲初潮，月經周期 5/30～ 50，月經量中等，無痛經，末次月經( LMP): 2017 年 11 月 24 日。22 歲初婚， G0P0， 無家族及遺傳病史。 體格檢查: T 36. 5℃， P 80/min，Ｒ 20/min，BP 109/79 mmHg，身高170 cm，體質量 80 kg，體質量指數 ( BMI) 27. 72 kg/m2。意識清楚，營養發育良好，精神 正常。毛發分布正常，皮膚鞏膜無黃染，皮膚無皮下 出血點、淤斑、淤點等。全身淺表淋巴結未捫及腫大， 頸靜脈無怒張，心肺聽診無異常。腹軟，下腹見腹腔 鏡手術瘢痕，長 1 cm，肝脾肋下未及。余內科查體無 特殊。婦科檢查: 外陰: 發育正常，陰毛呈女性型分 布，陰道暢，見少許白色分泌物，無異味，陰道黏膜粉 紅色。子宮頸: 直徑 2. 5 cm，光滑，無接觸性出血。子 宮: 前位，大小正常，質中，活動可，無壓痛。雙側附件區: 未及明顯異常。 輔助檢查: 基礎內分泌檢查: 9 月 29 日卵泡刺激 素( FSH) 5. 5 U/L，黃體生成素( LH) 5. 98 U/L，雌二 醇( E2) 315. 31 pmol/L，催乳素( PＲL) 0. 60 nmol/L，睪 酮( T) 3. 82 pmol/L。10 月 10 日陰道彩超檢查: 子宮 前位，大小 4. 6 cm×3. 5 cm×4. 2 cm，內膜厚度 7 mm， 左側卵巢大小 2. 8 cm×2. 0 cm，右側卵巢大小3. 0 cm× 1. 8 cm，雙側各見 12 個以上小卵泡，未見明顯優勢卵 泡發育。夫妻雙方染色體核型分析">染色體核型分析正常。丈夫精液 檢驗結果: 精子濃度 125×107 /ml，活動率 90%，前向運 動精子 ( PＲ) 75%，巴氏染色示: 精子正常形態率 6. 83%。其余輔助檢查未見明顯異常。 診斷: 原發不孕癥、多囊卵巢綜合征、糖尿病、子 宮內膜息肉( 摘除術后) 、反復 IVF 失敗。 因患者有多次外院 IVF 失敗史，合并糖尿病，且 自身 BMI 偏高，現就患者來我院進行 IVF 助孕方案及 預處理措施進行討論。

2 討 論

田莉峰( 副主任醫師): 患者 29 歲，因婚居未避孕 未孕 7 年，外院 IVF 失敗 3 次來我院治療。平素月經 不規則， 5/30～50 天， BMI 27. 72 kg/m2， B 超示雙側卵 巢多囊樣改變，監測無排卵，外院診斷為多囊卵巢綜 合征。基礎內分泌檢查: FSH 5. 5 U/L， LH 5. 98 U/L， E2 315. 31 pmol/L，PＲL 0. 60 nmol/L，T 3. 82 pmol/L。 2013 年在我院行宮腹腔鏡聯合手術，術后診斷: 原發 不孕癥、子宮內膜息肉、多囊卵巢綜合征、糖尿病。現 胰島素控制血糖，目前血糖控制平穩。丈夫精液檢驗 結果基本正常，患者曾有多次外院 IVF 失敗史。診斷 考慮: 原發不孕癥、多囊卵巢綜合征、糖尿病、子宮內 膜息肉( 摘除術后) 、反復 IVF 失敗。患者外院 3 次 IVF 助孕，均未獲得可移植胚胎，再次 IVF 促排卵仍存 在胚胎質量差的可能性。在此次 IVF 助孕治療前需 與患者進行充分溝通，告知該風險并從減輕體質量， 控制血糖，進一步完善相關檢查，調整促排方案等方 面著手改善患者的助孕結局。

趙琰( 主任醫師): 患者外院 3 次 IVF 失敗均因無 可移植胚胎，胚胎質量可能受以下因素影響: 夫妻雙 方年齡，尤其是女方年齡是影響胚胎質量及非整倍體 的重要影響因素，夫妻雙方染色體及是否存在有毒有 害物質接觸史，有無抽煙、酗酒、吸毒等不良嗜好，促 排卵前及促排卵期間患者血糖是否控制平穩，促排卵 方案及藥物的選擇及多囊卵巢綜合征疾病本身可能 導致胚胎質量不佳，糖尿病、肥胖及男性精子質量也 可能影響胚胎質量。應從以上這些方面進行病史補 充詢問，盡量排除一些可以控制的影響因素。患者為 典型的多囊卵巢綜合征患者，多囊卵巢綜合征是一種 與糖代謝異常并存的原因不明的內分泌紊亂疾病，其 病理機制較復雜，多有肥胖、無排卵或者稀發排卵、胰 島素抵抗、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變等臨床特 征。有研究發現 PCOS 患者，隨 BMI 增加，促性腺激 素( Gn) 用藥天數和劑量均增加，獲卵數、 2 PN 胚胎 數、可移植胚胎數、著床率、臨床妊娠率均降低。多囊 卵巢綜合征合并代謝綜合征患者其卵泡液內表現出 高脂狀態，影響到卵泡發育的微環境，可能是導致其 胚胎質量下降的原因之一，但還需要進一步研究證 實。此外，胰島素抵抗是多囊卵巢綜合征的核心癥狀 之一，既往研究表明高胰島素血癥/胰島素抵抗會降 低促排后受精率并影響早期胚胎發育。意大利的對 照研究表明多囊卵巢綜合征女性卵泡液中肌肉肌醇 與肌醇的比例失調，從而影響卵子質量。此患者糖尿 病診斷明確，再次 IVF 助孕前應積極控制血糖，改善 胰島素抵抗，以期改善胚胎質量。另外，患者 BMI 27. 72 kg/m2，超出正常范圍，研究顯示，肥胖患者對外 源性 FSH 閾值窗的反應下降，使募集的卵泡減少，導致 獲卵數減少; 還會通過卵泡液內瘦素水平改變、胰島素 抵抗、 高雄激素等抑制卵泡的生長發育，甚至導致卵泡 閉鎖， 從而減少獲卵數。肥胖可能通過瘦素水平升高和 胰島素抵抗等來影響卵子和胚胎質量。因此患者在控 制血糖的同時還應該積極控制體質量至正常范圍。

伍瓊芳( 主任醫師): 患者為一名多囊卵巢綜合征 合并代謝綜合征患者，且研究表明胰島素通過多種途 徑在卵泡液內對多種細胞發揮作用，升高或降低其濃 度均會影響卵子的成熟及卵子質量。患者再次助孕 前先控制血糖、體質量，可能會改善輔助生殖治療的 妊娠結局。有研究顯示生長激素( growth hormone， GH) 能提高卵巢對促性腺激素的反應性，促進卵泡發 育和成熟，改善卵子質量，增加優質胚胎數，但仍缺乏 大樣本數據的支持。且該患者存在使用 GH 的禁忌證 ( 糖尿病) ，從安全角度考慮，暫不使用 GH 預處理。 胚胎的成功種植依賴于胚胎的質量和子宮內膜的容 受性，患者有子宮內膜息肉摘除史，除了通過控制血糖、體質量，改善胰島素抵抗，促排卵方案及藥物的選 擇也很重要。該患者前 3 次在外院所用方案均為微 刺激或者 PPOS 輕刺激方案，而多囊卵巢綜合征患者 屬于卵巢高反應患者，目前國內外以拮抗劑和激動劑 方案作為促排卵首選方案，可能輕刺激方案不適合此 類患者。Fei Gong 等報道了在多囊卵巢綜合征患者中 應用改良超長方案進行垂體降調節后，子宮內膜厚 度、形態及血流得到了顯著改善，內膜容受性及臨床 妊娠率明顯增加。因此，針對該患者我們可以優先選 擇內膜容受性好及妊娠率高的早卵泡期長效長方案 ( 超長方案) 進行 IVF 助孕，且促性腺激素釋放激素激 動劑( GnＲH-a) 3. 75 mg 長效緩釋劑降調 1 次，可避免 多次注射降調針，簡單方便。該患者年輕，卵巢儲備 功能良好，可以選擇質量標稱的基因重組 FSH 進行促 排卵治療。患者既往多次促排卵后獲卵不多，且 BMI 高，可以適當加大啟動劑量，后續可以根據患者卵巢 反應性適當調整藥物的劑量和劑型。對于此類有多 次外院 IVF 失敗史的患者，我們需要更加引起重視， 從預處理到治療方案的選擇都要更加慎重，另外還要 加強心理咨詢溝通，減少患者的焦慮、緊張情緒，給予 她們親人般的溫暖，建立良好的醫患關系。

3 后 記

患者飲食+胰島素控制血糖平穩 1 月，未能明顯 減輕體質量。于 2017 年 11 月予早卵泡期長效長方案 降調節( GnＲH-a 3. 75 mg) ，用藥后 28 天返院查陰道 B 超示雙側見大小約 5～6 mm 竇卵泡約 10 枚，血清 FSH 2. 36 U/L， LH 0. 84 U/L， E2 ＜18. 3 pmol/L， PＲL 0. 71 nmol/L， P 0. 25 nmol/L， hCG＜1. 2 U/L。降調后 30 天予 r-FSH( 果納芬) 150 U/d 用 5 天啟動進行促排 卵治療， 5 天后 B 超示雙側有大小約 6 mm 卵泡 6 枚， 血清 FSH 6. 29 U/L， LH 0. 36 U/L， E2112 pmol/L，因 卵泡發育小，雌激素水平低，予尿促性素( 樂寶得， HMG) 225 U/d 用 3 天。B 超檢查示 8～11 mm 大小卵 泡 9 枚，血清 LH 0. 34 U/L， E2 475. 4 pmol/L， P 0. 37 nmol/L。因卵泡發育較慢，加 HMG 至 300 U/d; 另因 血清 LH 值較低，添加 r-LH( 樂芮) 75 U/d。hCG 日右 側卵泡20 mm、 18 mm、 16 mm、 15 mm、 14. 5 mm，左側 卵泡 22 mm、 21 mm、 18 mm、 17 mm、 16 mm、 15 mm，血 清 LH 0. 82 U/L， E2 5032. 5 pmol/L， P 1. 62 nmol/L，總 Gn 天數 15 天， Gn 總量 4725 U，獲卵 12 枚， 2 PN 常規 受精 11 枚，移植 D3 胚胎 2 枚( 8 C I×2) ，冷凍 D3 胚 胎 2 枚( 8 CⅡ×2) ， D5 囊胚 1 枚( 4 BC) ， D6 囊胚 1 枚( 4BC) 。移植后 12 天血 hCG 220 U /L，移植 后 1 月 B 超示宮內見 2 個孕囊，均見胚芽及原始心管搏動。1 周后復查仍為宮內雙活胎( 雙絨毛膜雙 羊膜囊) 。孕 29+3周自娩 1 男嬰，出生體質量1. 75 kg， 及 1 女嬰，出生體質量 1. 75 kg，兩新生兒均因肺部發 育不全入新生兒重癥監護室( NICU) 治療。隨訪至今 兩小孩生長及智力發育均正常。 現回顧病史，患者此次 IVF 助孕成功的關鍵在于 促排卵前控制血糖平穩，改善胰島素抵抗，改善卵子 質量; 患者既往子宮內膜息肉史，選擇了內膜容受性 好的早卵泡期長效長方案進行 IVF 助孕。此外，給予 個體化的促排卵方案，促排卵過程中患者出現慢反應 臨床表現時及時添加了 r-LH， LH 可通過上調表皮細 胞生長因子( EGF) 的表達，促進卵泡增生、分化和存活，進一步改善卵子的數量和質量，增加可利用胚胎 數，提高活產率。一項前瞻性隨機研究納入 1009 例 IVF 女性，發生慢反應時在使用 FSH 基礎上添加 LH 可改善獲卵數和臨床妊娠率。不足之處在于患者 BMI 高，患糖尿病，移植日胚胎質量好，可以考慮將胚 胎行囊胚培養后，移植 1 枚囊胚，降低移胚數，從而減 少多胎妊娠及妊娠期并發癥的發生，避免早產對新生 兒帶來的不利影響。今后可以對此類妊娠期并發癥 高風險患者，評估其胚胎質量，減少移植胚胎個數，降 低多胎妊娠率，從而降低母親妊娠期并發癥及新生兒 并發癥的發生率，保障母嬰健康安全。

參考文獻略。