病因復雜多樣，常見病因有：
1．感染
以病毒感染為主，包括嗜肝病毒及嗜肝病毒以外的其他病毒。嗜肝病毒以乙型肝炎病毒常見，其次為丙型肝炎（二者常因母嬰傳播感染）、甲型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、庚型肝炎等。其他病毒最常見為巨細胞病毒，其次為EB病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒包括腸道病毒71型、腸腺病毒、人類免疫缺陷病毒等。其他感染因素包括：細菌和弓型蟲、先天性梅毒等。
2．先天性遺傳、代謝缺陷
希特林蛋白缺陷癥、a1抗胰蛋白酶缺乏癥、半乳糖血癥、酪氨酸血癥、遺傳性果糖不耐受癥、肝糖原累積病、先天性甲狀腺功能低下、先天性垂體功能低下、先天性腎上腺皮質功能低下及脂質代謝性疾病、溶酶體病、囊性纖維化、先天性膽汁酸代謝障礙、進行性家族性肝內淤膽、尼曼匹克病、高雪病（嬰兒型）等。
3．肝內外膽管結構異常
先天性肝外膽道閉鎖、Alagille綜合征、先天性肝內膽管擴張畸形、原發性膽汁性肝硬化、新生兒硬化性膽管炎和膽汁黏稠癥等。
4其他
血色病、朗格罕斯細胞組織細胞增生癥、噬血細胞綜合征、自身免疫性肝病等。