女性生殖道神經內分泌腫瘤是一種罕見的婦科惡性腫 瘤。神經內分泌腫瘤常見發生部位包括消化道、胰腺、肝膽、 肺、支氣管、腎上腺、甲狀腺等［1］，發生于女性生殖道者較少 見。按發生部位來分，宮頸最多，卵巢次之，子宮內膜最 少［2－4］。子宮內膜神經內分泌癌包括大細胞型及小細胞型， 可合并腺癌、鱗癌等成分［5］。國內報道，子宮內膜小細胞癌 ( small cell carcinoma of the endometrium， SCCE) 不足50 例，國 外報道 90 余例。SCCE 發病罕見，惡性度高，預后差。本文 對國內外相關文獻進行復習，結合我院收治的 2 例病例，對 SCCE 進行討論，旨在探索本病的最佳治療方案。
1 病例簡介
病例 1， 54 歲， G3P2，因“陰道不規則流血半年、下腹痛 1 個月”于 2017 年 12 月 16 日收入院。既往月經規律，末次月 經不詳。婦科檢查: 老年外陰，陰道通暢，黏膜光滑; 宮頸肥 大，見數個囊腫，觸血陰性; 子宮宮體增大，平臍，形態不規 則，質硬，輕壓痛。于當地醫院診刮病理示:( 子宮內容物) 惡 性腫瘤，考慮癌肉瘤。我院病理會診示:( 宮腔) 結合免疫組 化，符合腺肉瘤。免疫組化: CK 上皮( +) ， Myogenin( －) ， SMA ( －) ， Desmin( －) ， CD10( －) ， MyoD1( －) ， Ki67 陽性率約 50%。 既往史無特殊。入院后完善輔助檢查，婦科超聲示: 子宮大 小15．7cm×10．9cm×8．3cm，形態欠規則，肌壁間及宮頸密集分 布多個中低回聲，相互緊鄰，較大者，前壁 3．5cm×2．5cm，后壁 4．0cm×2．8cm，內膜厚度 1．5cm，回聲不均質，宮腔內探及液性 暗區，較寬處約 0．7cm。右附件區探及 9．5cm×7．0cm 的囊性 回聲，透聲好。胸部 CT 平掃未見異常，腹盆部 CT 平掃+增 強檢查示:掃描層面內見巨大明顯不均勻強化囊實性密度腫 塊影，其內見蜂窩狀低密度影，子宮未見明顯顯示，腹膜后淋 巴結腫大。提示:盆腔內囊實性密度腫塊影，考慮來自卵巢 性索間質性腫瘤，顆粒細胞瘤或子宮肉瘤不除外，腹膜后淋 巴結腫大，考慮轉移。MＲI 檢查示:子宮體積增大，內膜厚約 2．8cm，宮底部結合帶模糊，部分不連續。子宮肌層增厚，呈 略長T1 略長T2，子宮表面呈波浪狀改變，增強掃描肌層內見 多發中等強化結節，大小不等，內見多個血管。宮頸受累，雙 側宮旁見豐富流空血管影。膀胱頂部受壓，與子宮前壁下段 漿膜層分界欠清。右側附件見囊性信號，直徑約 9cm，左側 盆壁旁見腫大淋巴結節。腫瘤標記物: 神經元特異性烯醇化 酶＞370ng/ml， CA125: 56．07U/ml。患者于 2017 年 12 月 21日行經腹子宮+雙側附件切除+大網膜切除+盆腔病灶切除 術。術后常規病理示:( 子宮、盆腔、左卵巢) 高級別惡性神經 內分泌腫瘤( 小細胞型) ，查見脈管內瘤栓。左輸卵管間質及 右輸卵管管腔內查見腫瘤。網膜組織內未查見腫瘤。( 右卵 巢) 漿液性囊腺瘤。免疫組化: Syn( +) ， CgA( +) ， CD56( +) ， CK 個別細胞( +) ， PＲ 局灶弱( +) ， S100( －) ， SMA( －) ， SOX10 ( －) ， Desmin( －) ， CD34( －) ， CD117( －) ， HMB45( －) ， MelanA ( －) ， CK7( －) ， p53( －) ， EＲ( －) ， CK19( －) ， p63( －) ， p40( －) ， MyoD1( －) ， Myogenin( －) ， CD10( －) ， Ki67 陽性率約 80%。 術后診斷:子宮內膜小細胞神經內分泌癌 III 期; 右卵巢漿液 性囊腺瘤。術后于 2018 年 1 月 10 日給予 EP( 依托泊苷+順 鉑) 方案化療 1 周期，患者后續回當地醫院繼續行原方案化 療 5 周期，總共化療6 周期。末次化療時間為2018 年6 月上 旬。隨訪至2019 年5 月24 日，患者一般情況良好，未見腫瘤 復發跡象。
病例2，患者53 歲， G2P2，因“陰道流血20 天”于2018 年 9 月 27 日收入院。患者近兩年月經不規律， 1991 年行經腹 雙側輸卵管結扎術。婦科檢查:宮頸口見血水及爛肉樣組織 排出;子宮如孕 2 月大，質硬，無明顯壓痛。當地醫院宮腔鏡 下診斷性刮宮病理示:子宮低分化腺癌。既往史無特殊。入 院后完善相關輔助檢查，婦科超聲: 子宮大小 9．5cm×6．2cm× 4．6cm，形態規則，中下段子宮內膜厚約 0．4cm，宮腔上端偏右 側探及 3．9cm×2．3cm 不均質低回聲，與子宮右后壁分界不 清，其內及周邊探及血流信號。MＲI 檢查示:宮腔病變，考慮 子宮內膜癌，局部累及深肌層可能。TCT:正常， HPV:高危型 陽性。腫瘤標志物 CA125、 CA199、 CA153、 CEA、 AFP、 NSE 等 結果均正常。患者于2018 年9 月29 日行腹腔鏡下筋膜外子 宮+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結切 除術。術后病理示:子宮內膜小細胞神經內分泌癌，局灶性， 切面積 5cm×1．5cm，侵達深肌層( ＞1/2) ，脈管內查見癌栓。 左右宮旁未查見癌，盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結未查見 轉移癌。免疫組化: Syn( 灶+) ， CgA( 小灶+) ， CD56( 灶+) ， EＲ( +) ， PＲ( ++) ， WT-1( +) ， CK( +) ， EMA( 少數+) ， Ki67 陽 性率 80%～90%。術后診斷: 子宮內膜小細胞神經內分泌癌 IB 期。患者術后接受兩個周期 EP 方案化療，末次化療時間 2018 年 11 月 21 日。患者由于個人原因后續回當地醫院行 放療，放療結束時間為 2019 年 1 月 2 日。隨訪至 2019 年月 24 日，患者恢復良好，影像學檢查無復發跡象。
2 討 論
SCCE 是一種惡性度極高的神經內分泌腫瘤，易發生遠 處轉移，預后差。5 年生存率 28%［6］，多數患者于確診后 24 個月內死亡。SCCE 多發生于年老多產的婦女，平均發病年 齡 60 歲［3］。
本文報道的 2 例患者均有 2 次分娩史，與文獻 報道一致。 SCCE 的診斷參考 van Hoeven 等［7］提出的診斷標準: ( 1) 有明確的原發于子宮內膜的證據; ( 2) 可見小到中型細 胞的片層狀生長，可合并或不合并其他腫瘤亞型成分;( 3) 免 疫組化檢測至少有一種神經內分泌標記物陽性。子宮內膜 小細胞神經內分泌癌常見的陽性的免疫組化標記有 CD56、 CgA、 Syn、 p53、 p16 ［8］ 。本文 2 例患者免疫組化均提示 Syn ( +) ， CgA( +) ，與上述診斷標準相符合。 SCCE 的臨床表現與 II 型子宮內膜癌相似，常表現為陰 道不規則流血、月經不規律、下腹痛。部分患者可表現為副 腫瘤綜合征，如 Cushing 綜合征［9］、視網膜病變［10］、膜性腎小 球腎炎［11］及低血糖。術前診斷性刮宮能明確病理類型者少 之又少，易誤診。病例 1 術前及術中快速病理均報告為肉 瘤，由于淋巴結清掃不是肉瘤必行術式，因此未行盆腔淋巴 結清掃，這導致術后無法對患者進行明確分期。病例 1 患者 有左附件受累，至少已是 IIIa 期。SCCE 術前超聲檢查常表 現為子宮體積增大，子宮內膜增厚， CT 及 MＲI 無法對病理類 型進行明確區分，但可幫助判斷有無遠處轉移、深肌層受侵， 盆腔淋巴結浸潤情況。術前腫瘤標記物可有 NSE、 CA125 升 高。NSE 可能是具有特異性的指標，但多數患者術前缺乏 NSE 的檢查［12］，所以推薦對疑診為子宮內膜癌的患者加做 NSE 檢查，以幫助臨床大夫評估病情。 SCCE 的治療尚缺乏標準的治療方案，目前較一致的觀 點是全面分期手術聯合放化療或內分泌治療能提高子宮內 膜小細胞癌的預后。手術切除范圍包括子宮切除、雙側附件 切除、盆腔內淋巴結清掃、腹主動脈旁淋巴結切除加或不加 大網膜切除［13］。SCCE 術后化療參考肺小細胞癌的方案，大 多選擇鉑類為基礎的聯合化療，文獻報道的有 VP16 聯合順 鉑［14－15］，紫杉醇聯合卡鉑［16］，環磷酰胺聯合順鉑及表柔比 星［15］等。2013 年 NCCN 肺小細胞癌指南推薦一線化療方案 有: EP( 依托泊苷+順鉑) 、 IP( 依托替康+順鉑) 、 IC( 伊立替康 +順鉑)［2］。我科收治的上述 2 例患者中， 1 例術后采用 PE 方案化療6 周期，現無瘤存活17 個月;1 例采用PE 方案化療 2 周期+術后放療，現無瘤存活 8 個月，均無腫瘤復發征象， 療效尚可。綜合國內文獻來看，若術后未行輔助治療，多數 患者在 1 年之內死亡。文獻報告的生存期較長的多是早期 患者，且經全面分期手術及放化療綜合治療。牛書懷等［14］ 報告 1 例 IIIC 期子宮內膜小細胞癌經過廣泛子宮切除術+盆 腔淋巴結清掃術后，給予放療及 6 個周期的順鉑+依托鉑苷， 隨訪無瘤生存 63 個月。這是目前國內文獻報道的生存期最 長的患者。本病一旦復發或轉移，對放化療的反應均不理 想， Verschraegen 等［17］報道，生長抑素對于復發病例治療效 果較好，但尚待更多病例證實。因此早期診斷與早期治療是 提高這類患者生存期的關鍵。 綜上所述，子宮內膜小細胞神經內分泌癌發病罕見，惡 性度高，預后差。由于病例數有限，尚缺乏標準的治療原則。 目前認為，根治性手術及術后輔助放化療是主要治療方式。托鉑苷+順鉑化療方案可能對本病的治療有效。
參考文獻略。