1 病例簡介
患者，女，37 歲，因不規律陰道出血行宮腔鏡下診斷性刮 宮術，術后病理示子宮內膜非典型增生。因患者要求保留生 育功能，予醋酸甲地孕酮 160mg 1 次/d 口服 9 個月，定期復 查。后復查病理為子宮內膜復雜性增生，改 為 地 屈 孕 酮 10mg 2 次/d 和二甲雙胍 0．5g 2 次/d 治療 8 個月。再次復查 宮腔鏡病理示: 子宮內膜高分化腺癌，予中藥治療半年、口服 甲地孕酮 320mg 1 次/d 治療 3 個月，隨后就診于我院。復查 宮腔鏡病理示: 子宮內膜非典型增生，局灶子宮內膜樣腺癌 G1。既往體健，已婚，G0P0，否認腫瘤家族史。查體: 陰道通 暢，無異常分泌物，宮頸光滑，子宮偏大，活動可，無壓痛，雙 附件未觸及異常包塊。經陰道彩超: 子宮 7．1cm×6．3cm×5．9 cm，內膜不均回聲范圍 4．7cm×4．3cm×1．9cm，雙卵巢( －) ，內 膜血流 ＲI 0．31，PI 0．37。盆腔磁共振: 子宮內膜癌 Ia 期，子 宮腺肌癥可能，左側附件囊腫。血清 CA125 42．68U/ml。入 院診斷: 子宮內膜樣癌 Ia 期 G1，左附件囊腫待查。考慮患者 未生育，有強烈的保留生育意愿，前期治療子宮內膜癌病理 無明顯緩解，溝通知情后繼續保守治療，調整治療方案，予口 服醋酸甲地孕酮 320mg，1 次/d，每 28 天皮下注射促性腺激 素釋放激素激動劑( gonadotropin-releasing hormone agonist， GnＲHa) 3．75mg，定期復查。治療 3 個月宮腔鏡病理: 子宮內 膜非典型增生，局灶子宮內膜樣腺癌 G1。彩超及盆腔磁共 振未見卵巢囊腫。治療 6 個月宮腔鏡病理: 病變無緩解。盆 腔磁共振: 子宮下段內膜及宮頸處黏膜較前稍增厚; 左卵巢 多發囊腫，最大 1． 1cm; 子宮腺肌癥可能，較前好轉。血清 CA125 19．65U/ml。治療 9 個月宮腔鏡病理: 病變仍無明顯 緩解; 免疫組化示: EＲ( 40%++) ，PＲ( 80%+++) ，PTEN( －) ， p16( 灶狀+) ，p53( 個別細胞+) ，Ki-67( 30% +) ，MLH1( +) ， MSH2( －) ，MSH6( －) ，PMS2( +) 。患者進一步行外周血基因 檢測示: MSH2 基因 c．518T＞C( p．Leu173Pro) 雜合變異。盆腔 磁共振: 宮腔鏡術后，對比前次: 子宮腔右側部新發內膜增厚 0．8cm，考慮腫瘤復發可能大; 雙側卵巢囊腫，最大直徑0．8 cm。因患者保守治療 1 年以上疾病持續，不符合保留生育條 件，行子宮內膜癌分期手術。術中探查見: 子宮前位，形態飽 滿，略增大，表面光滑，左側卵巢可見一外生囊實性腫物直徑 2cm，較糟脆，色暗紅，右側卵巢及雙側輸卵管外觀無異常。 留取腹腔沖洗液，先行腹腔鏡下全子宮切除術+雙側附件切 除術。左附件離體后取部分送冰凍病理，并回報: 卵巢高分 化腺癌。進一步行盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術+闌尾切 除術+大網膜切除術。術后病理( 圖 1) : 子宮內膜子宮內膜 樣癌 G1，大小 1．5cm×0．3cm，侵及淺肌層，宮頸、右側附件未 見癌侵犯; 左卵巢子宮內膜樣癌 G1，左輸卵管、淋巴結未見 癌侵犯，腹腔沖洗液未見腫瘤細胞。術后診斷: 子宮內膜樣 癌 Ia 期 G1，左卵巢子宮內膜樣癌 Ic2 期 G1，林奇綜合征。術 后予紫杉醇+卡鉑方案靜脈化療 4 個療程。現術后 8 個月， 隨訪未見腫瘤復發。
圖 1 病理圖片( HE×400) A: 子宮內膜子宮內膜樣癌 I 級，周圍子宮內膜呈分泌期表現; B: 卵巢子宮內膜樣癌 I 級
2 討 論
子宮內膜癌的標準治療方式為全子宮和雙附件切除術， 以及根據分期、高危因素酌情行前哨淋巴結切除或盆腔/腹 主動脈旁淋巴結切除術。其中 14%的子宮內膜癌患者正處 于生育年齡。對于年輕的子宮內膜癌患者，嚴格符合以下指 征時可考慮保留生育功能治療: ( 1) 內膜診刮病理為高分化; ( 2) 磁共振( 首選) 或超聲提示無肌層浸潤; ( 3) 影像學無可 疑轉移; ( 4) 有強烈的保留生育意愿。此外，有學者建議將超 聲無合并卵巢囊腫、孕激素受體高表達，作為需符合的條件 之一。 本例患者的腫瘤病理組織學為高分化，且無肌層浸潤， 行口服孕激素的保留生育的治療。治療過程出現卵巢囊腫， 影像學未提示惡性可能，但該患者曾有 CA125 的一過性升 高，孕激素保守治療效果不好。子宮內膜癌合并卵巢腫物時 需警惕卵巢轉移或子宮內膜和卵巢同期原發雙癌( synchronous primary endometrial and ovarian cancer，SEOC) 。內膜癌患者中 SEOC 的發病率約 5%，而年輕患者這一風險更高。 有作者建議，對有保留生育意愿的內膜癌患者行腹腔鏡評估 附件情況，以及腹腔沖洗、淋巴結切除，以除外子宮外病變， 但行此腹腔鏡手術的必要性仍有爭議。韓國的一項回顧性 研究發現，年輕子宮內膜癌患者，同時性卵巢腫瘤的發生率 為 4．5%( 21 /471) ，而符合低風險標準即: 影像學評估無肌層浸 潤，影像學除外卵巢惡性病變，內膜樣癌 G1，CA125＜40IU/ml 的 患者，無一例發生卵巢腫瘤。對于年輕低風險女性，保留生育治 療需基于術前的嚴格評估，包括影像學( 磁共振、彩超) 、病理、腫 瘤標記物等，如懷疑有卵巢腫物或子宮外轉移，必要時可行腹腔 鏡探查。此外，應充分使患者了解保留生育功能的治療不是標 準治療方式，要嚴密監測和隨訪。 本例患者治療前評估無腫瘤家族史及個人腫瘤史，但治療 反應差，免疫組化和進一步胚系基因檢測提示 MSH2 突變，但基 因突變與患者治療反應之間是否有關，尚不明確。國際 NCCN 指南建議，擬保留生育治療的患者在治療前需行遺傳學評估。 林奇綜合征( Lynch syndrome) 是一種由錯配修復( mismatch repair，MMＲ) 基因胚系突變引起的常染色體顯性遺傳病。小于 50 歲的內膜癌患者中，16% ～ 34%的年輕患者存在免疫組化 MMＲ 蛋白表達缺陷。因此對于所有保守治療的年輕女性，應接受遺 傳咨詢，必要時行基因檢測，其結果有助于評估林奇綜合征相關 的其他腫瘤，以及指導親屬及后代的監測。 對于合并林奇綜合征的患者能否保留生育治療，尚無定論。 合并林奇綜合征患者中內膜癌發病年齡較早，早于散發內膜癌 患者，鑒于這部分患者年輕，更傾向于保守治療。另一方面，林 奇綜合征相關的內膜癌患者，可能是由于同時存在高雌激素狀 態( 如肥胖、胰島素抵抗等) 導致內膜癌的發生，而并非基因缺陷 所致，因此這部分患者或許可從孕激素治療獲益。文獻報道，2 例合并林奇綜合征的內膜樣癌 Ia 期 G1 年輕患者，分別予甲羥 孕酮及宮內孕激素釋放系統治療 3 個月后病理正常，1 例患者自 然妊娠，1 例行體外受精-胚胎移植，2 例均足月分娩，隨后均行子 宮切除; 2 例患者均符合林奇綜合征 Amsterdam II 標準和修正的 Bethesda 標準，1 例胚系基因檢測為 MSH6 突變，另 1 例腫瘤組 織檢測為高頻微衛星不穩定( microsatellite instability，MSI) 。目 前對 MMＲ 表達情況與內膜癌預后相關性的結論不一。文獻報 道，MMＲ 免疫組化異常者，更易發生晚期病變( P＜0．001) ，高級 別( P＜0．001) ，深肌層浸潤( P＜0．001) ，脈管癌栓浸潤( P= 0．002) ， 有更差的總生存期( P= 0．028) 和無進展生存期( P = 0．042) 。另 有文獻報道，兩者的復發率和生存率方面無差異。文獻報道，林 奇綜合征組較散發組患者的生存期更好。研究顯示，MMＲ 蛋白 表達缺陷者的孕激素治療反應差，其治療緩解率低于 MMＲ 免疫 組化正常組( 0/6 vs 41/77，P=0．026) 。因此，目前對于合并林奇 綜合征患者，能否保留生育治療，經驗尚不足。 綜上所述，本例子宮內膜癌患者保留生育治療后病理無反 應，胚系基因檢測提示 MMＲ 缺陷，診斷林奇綜合征，術后病理診 斷為子宮內膜和卵巢同時原發性雙癌。保留生育多為未生育的 年輕內膜癌患者的訴求，但相較年老患者，合并卵巢同時性腫瘤 的風險增高，因此需要術前嚴格評估，必要時腹腔鏡探查。提倡 對年輕內膜癌女性進行遺傳評估，檢測 MMＲ 蛋白或 MSI 情況， 必要時進行相關基因檢測。合并林奇綜合征的患者能否保留生 育，以及 MMＲ 缺陷對孕激素保留生育治療療效的影響，還需進 一步研究。
參考文獻略。