孤兒藥的研究及其對新藥研發的促進作用

　　在美國，罕見病的定義為每年患病人數少于20萬人(或發病人口比例小于1/1500)的疾病，而孤兒藥是預防、治療、診斷這類疾病的藥物。在美國，大約有3000萬人患上罕見病，其中約有50%是兒童。在世界范圍內，約有3.5億人患有一種或以上的罕見病，大約80%的罕見病是源于基因遺傳的。目前，美國估計罕見病大約7000種，但美國食品和藥物管理局(FDA)批準的治療這些罕見疾病的藥物還不到500個。罕見病的流行病學分布也是不平衡的，大約350種疾病患者占所有患罕見病患者總人數的80%。

　　為鼓勵制藥公司開發治療罕見疾病的方法，美國于1983年推出了《孤兒藥物法》(ODA)通過提供如研發補助，稅收減免，免收監管費用，優先評估審批和市場排他等多項激勵措施，促進罕見病新藥的研發。在世界范圍內，其他國家也在紛紛效仿美國，日本在1993年、歐洲醫藥協會在2000年通過相應的法案鼓勵罕見病的研究，盡管各國對于罕見病的定義(門檻)有所不同，但各國都有財務補助措施。

　　2011年，由于研發補足沒有明顯增加，外界對于藥物研發企業多有看衰，但一些分析人士開始注意到行業內的利好政策——孤兒藥。特別在一些研發初期效果不明確的新型、前沿型的項目上(如高通量篩選和人類基因組測序技術)，罕見病患者的數量相對較少的特點，使得大規模研究的經濟可行性的優勢得到顯現。

　　本文通過建立數據集來分析已經上市藥物—靶點關系和處在臨床試驗中藥物數據，探析孤兒藥在藥物研發中主要方向和意義。

　　FDA批準新分子實體呈上升趨勢

　　從1983-2017年，FDA批準了667種獨特的新型的分子實體藥物(NMEs) (圖1A，B)，其中176種藥物有孤兒藥資格。在這期間上市的202個新型NMEs(靶向375個新的藥物靶點)(圖1C)，其中就包括85種新型孤兒藥(靶向155個以前未開發過的分子靶點的)，而到2017年經批準上市的新機制藥中孤兒藥已經占據80%(圖1 D)。

　　2014年，孤兒藥占FDA批準的所有NMEs的55%，在2015-2017年保持了43%-44%的比例。而比例的下降與FDA每年申請罕見病的孤兒藥資格（orphan designations）的數量增加有關，孤兒藥資格藥物數量從2002年的約60個增加到2010年的200多個，到2017年11月多達427個(圖2)。

　　藥物品類的創新

　　FDA新批準的藥物中抗體類藥物的比例呈上升趨勢，從2013年的3%上升到目前評估的7%。此外在這個時間段內，生物制品占已批準藥物中的比例由14%的增加到20%，新批準上市的小分子化學藥物的比例從2013年的86%下降到2017年的78%。這一變化同樣在臨床試驗中也觀察到，小分子化藥在所有臨床藥物試驗中所占的比例從63%下降到57%。這一期間大量新型生物制藥臨床試驗如免疫療法、基因療法、RNAi、反義寡核苷酸、自體細胞療法得到極大發展(圖3) 。

　　在臨床試驗中，目前具有孤兒藥資格的藥物在新型藥物中比例擴大。在傳統生物制藥中，有孤兒藥資格的融合蛋白和抗體-化藥軛合物分別占這些藥物類別的42%和30%。新型生物制藥中，有孤兒藥資格反義寡核苷酸和基因治療分別占藥物制劑的37%和50%。總之，具有孤兒藥指定資格藥物占正在開發的所有新型生物制藥的33%，在臨床試驗中研究占的所有生物制藥中的28%。

　　抗癌藥物為主導的藥物的研發

　　通過對數據集分析可以明顯看出抗癌藥物的研發一直是藥物研發的主攻方向之一(表1)。抗癌藥物占所有批準的藥物近22%(147種)，其中有60%(88種)有孤兒藥資格(圖4)。在臨床試驗中，抗腫瘤藥物臨床試驗占整個數據集的1/3以上(937項試驗)，其中33%(307)的抗腫瘤藥物有孤兒藥資格。

　　抗腫瘤孤兒藥銷售量也開始呈現上漲趨勢，其中四個“重磅炸彈”藥物：Lenalidomide、Nivolumab、Pbrobrolizumab和Ibrutinib(“重磅炸彈”藥物即每年銷售額超過10億美元)。

　　孤兒藥物獲得“重磅炸彈”的之稱是通過多種因素疊加，如市場排他性指定、溢價定價、同一種藥物的多種適應癥，以及標簽外使用。

　　結束語和未來方向

　　從數據分析中清楚地看到，孤兒藥研發已經成為尋找和確立新型藥物靶點的關鍵，并且在臨床試驗中為新藥研發做出了重大貢獻。1983-2017年所有獲得批準的NMEs中，超過1/4有孤兒藥資格，1999-2017年臨床試驗數據集中孤兒藥物臨床試驗也占據1/4。因此，很明顯，醫藥行業轉向研究新的治療罕見疾病。

　　而促成了醫藥行業轉向孤兒藥開發的因素，除了FDA提供的孤兒藥計劃的財務激勵措施外，從二期臨床試驗到上市，孤兒藥的臨床開發周期比非孤兒藥物明顯縮短，分別為3.9年和5.4年。這些更快的研發過程和更易通過的藥品上市申請，再加上對經濟回報不斷擴大的預測，都對孤兒藥研究和發展起到了推波助瀾的作用。

　　2017年2月的《孤兒藥物報告》評估稱，預計到2022年，孤兒藥物的年均增長率或復合增長率將相比于2017年增加11.1%，這比非孤兒藥物的年均增長率高出5.3%。在全球范圍內，預計到2022年，處方藥銷售額將達到1.06萬億美元，其中孤兒藥物的銷量增長了近三分之一(32%)。此外，孤兒藥占(6/20)的預計最有價值的研發項目的30%，其中四個預計成為“重磅炸彈”式藥物。

　　總之，孤兒藥物在NMEs批準中所占的比例越來越大，獲得孤兒藥資格將極大促進其臨床研發。孤兒藥是生物制藥和臨床藥物試驗中的重要組成部分。同時，獲得孤兒藥物資格也意味這能夠為制藥行業帶來相當可觀的財務回報。

　　作者語

　　2014年的“冰桶挑戰”為國內做了一場罕見病——漸凍癥的科普，讓我們了解到身邊生活著許多罕見病患者，他們面臨的是先天性的、慢性的，流行率低的，但卻常常危及生命的疾病，但這些疾病卻無藥可醫。利潤率低是罕見病藥物研發乏力的原因之一，近十年，癌癥、心腦血管等嚴重影響全人類生命健康的疾病也一直是藥物研發的熱點，而孤兒藥正如其名，被冷落、被丟棄。但從本文數據和分析中來看，投入孤兒藥的研發不僅帶動新藥的發展，還可以憑借政策優勢取得豐厚的收益回報甚至取得“重磅炸彈”式的效果，但國內在相關方面的立法和醫保政策引導不足，罕見病—孤兒藥的研發很難出現“質的飛躍”。

　　今年政府出臺了“實際進口的全部抗癌藥實現零關稅”、“國外已上市、中國還沒有的抗癌新藥”，上海正試點探索先行使用，一系列的政策，必定會進一步加快國外醫藥巨頭競逐中國市場的步伐，國內藥企自身能力、財力的不足能否應對這一系列沖擊？衛健委在6月8日印發的“《關于公布第一批罕見病目錄的通知》”可以看出孤兒藥研發的政策不再只是學界的呼吁，利好行業的實質性的舉措也會出臺，研發孤兒藥或許可以提供一條供國內藥企在某些領域可以同國外藥企“齊頭并進”甚至“彎道超車”的路線。這樣，不僅可以彌補我國罕見病-孤兒藥市場的空白，帶動國內藥物研發水平的提升，也讓罕見病患者得到更多的關愛。