學者解析多發性硬化認知功能障礙發病機制

7月12日，記者從中山大學獲悉，中山大學附屬第三醫院腦病中心教授邱偉和副研究員湯常永團隊揭示了星形膠質細胞來源的殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）通過CRTH2/RAGE-β-catenin信號通路參與調控脫髓鞘海馬的神經發生和認知功能。相關成果發表于《細胞報告》（Cell Reports）。

多發性硬化癥是一種免疫介導的中樞神經系統炎癥脫髓鞘疾病，主要表現為運動、感覺、認知和神經精神功能障礙。值得注意的是，超過50%的多發性硬化癥患者存在認知功能損傷。然而，目前的疾病修正治療對多發性硬化癥患者的認知損傷改善有限。因此，深入研究多發性硬化癥認知功能損傷的病理生理機制，尋找新的治療靶點進而延緩多發性硬化癥認知功能的下降至關重要。

在脫髓鞘和再髓鞘海馬中，CHI3L1水平、海馬神經發生和認知功能呈動態改變。團隊發現，相較于健康對照者，多發性硬化癥患者血清和腦脊液中CHI3L1水平明顯升高，血清中CHI3L1含量與認知功能評分呈負相關。另外，在雙環己酮草酰二腙/蕾帕霉素（CPZ/Rap）誘導的脫髓鞘海馬中，激活的星形膠質細胞內CHI3L1的表達逐漸上調，神經干細胞的數量逐漸減少，神經元的樹突長度和復雜度逐漸下降，學習行為受到明顯抑制，而這些改變在再髓鞘過程中得以逆轉。

在脫髓鞘海馬中，神經干細胞的分化、新生神經元的發育和功能連接受到抑制。團隊發現CPZ/Rap小鼠海馬內未成熟神經元和成熟神經元的細胞數量減少，RFP+新生神經元的樹突長度、復雜度和新生神經元之間的連接受損，證實CPZ/Rap抑制了神經干細胞的分化和新生神經元的發育和功能連接。

星形膠質細胞內特異性敲除Chil1可改善脫髓鞘海馬的神經發生缺陷及認知功能障礙。團隊應用ALDH1L1-CreERT2；Chilflox/flox小鼠，發現Chilflox/flox逆轉了CPZ/Rap處理對神經干細胞增殖分化、新生神經元發育和認知功能造成的損害作用。

CHI3L1與晚期糖基化終末產物（RAGE）受體結合，通過減少β-Catenin信號傳導抑制海馬神經元發育。研究發現敲降RAGE能挽救CHI3L1過表達和CPZ/Rap干預條件下的新生神經元發育異常。此外，調控CHI3L1/RAGE/β-catenin信號通路可以改善多發性硬化癥小鼠模型中新生神經元的發育缺陷。

聯合應用CRTH2和RAGE抑制劑可挽救脫髓鞘海馬的神經發生缺陷和認知功能障礙。聯合應用CRTH2和RAGE抑制劑不僅挽救了脫髓鞘誘導下的神經干細胞增殖和分化異常，而且促進了脫髓鞘海馬中的樹突和棘突發育，明顯增強了脫髓鞘小鼠的認知功能。

抑制GSK-3β激活或激活β-catenin信號可挽救脫髓鞘海馬的神經發生和認知功能障礙。應用GSK3β抑制劑和β-catenin激活劑都能有效抵消脫髓鞘對海馬神經發生和新生神經元發育的抑制作用，并能挽救脫髓鞘海馬的認知缺陷。

該研究證明來源于星形膠質細胞中的CHI3L1是多發性硬化癥患者和小鼠模型中成體神經發生缺陷及認知功能障礙的關鍵分子。通過CHI3L1-CRTH2/RAGE-GSK3β/β-catenin信號通路調控脫髓鞘海馬的神經發生，可能作為改善神經系統自身免疫炎性疾病認知功能障礙的潛在策略。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114226