安慰劑治療對藥物研發產生的負面影響不容小覷

　　 對于那些安慰劑組在臨床試驗中出現巨大改善的疾病，尤其是疼痛、抑郁和其他精神疾病，克服假性治療是一個現實障礙。

　　Kathryn Hall的早期職業生涯建立在藥物，而非安慰劑上。作為一名分子生物學家，她在千年制藥公司花費了兩年時間識別藥物靶點。2005年，她到針灸醫生診所尋找能緩解其腕管綜合征的方法。“我記得自己坐在那里思考，我無法相信我在做這個。這太荒謬了。”她說。

　　在第一針落下時，Hall感到“非常恐怖”的刺痛感，之后，她不再有腕管綜合征。Hall承認，這些針可能有生理作用。但她仍對這種可能性感到著迷：癥狀緩解部分由于安慰劑效應——患者從對療法的預期中獲得真實的利益。

　　多年后，Hall成為美國波士頓哈佛大學醫學院貝斯以色列女執事醫療中心（BIDMC）安慰劑研究及治療性接觸項目研究員。她在該領域發表的第一個作品所描述的一個基因成為Biometheus公司的基礎。這個基因來自患者安慰劑響應程度研究。Biometheus公司首席執行官Gunther Winkler希望能為藥物開發商提供工具，預測和控制安慰劑在臨床試驗中的效果——患者對糖丸的強烈反應能模糊數據和破壞審批流程。

　　一直以來，藥物開發商渴望找到控制安慰劑效應的方法。因此，美國昆泰公司神經學家、藥物開發專家Amir Kalali表示，預測試驗的前景“相當有趣和值得研究”。但密歇根大學精神病學家、神經學家Jon-Kar Zubieta表示，“我感覺目前認為單個基因能給我們帶來臨床試驗預測價值為時過早。”

　　安慰劑效應

　　安慰劑效應是賦予正忍受著各種病痛的患者的禮物，但對制藥公司而言，這是一個令人痛苦的問題。“藥物發現不是弄清一種藥物是否有效，而是證明它比安慰劑更有效。”哈佛大學安慰劑實驗室主任Ted Kaptchuk說。

　　對于那些安慰劑組在臨床試驗中出現巨大改善的疾病，尤其是疼痛、抑郁和其他精神疾病，克服假性治療是一個現實障礙。一項研究發現，1983~2008年，提交到食品藥品監督管理局（FDA）的急性抑郁癥試驗中只有53%顯示了正在審查的抗抑郁劑打敗了安慰劑。

　　在23年的藥物研發生涯中，Winkler一直在努力克服不可預知的安慰劑響應和為Biogen公司進行臨床試驗。在準備進行牛皮癬療法試驗時，他研究了之前的潛在療法試驗，并發現從5%到30%的安慰劑反應率。

　　“從哪里開始？”他想知道，“假設5%，進行一個小試驗，然后失敗？或者始于30%的假設，進行一個非常大型的試驗，并可能阻止藥物研發者進行其他研究。”

　　一些人可能簡單地展示安慰劑響應，因為他們參加試驗時疾病已經處于低水平，然后自然地康復。但一些人可能經歷真實的安慰劑效應——有些個體的反應強于其他人。人格試驗與“適合”“自我復原力”和“獵奇性”等特征有強烈關系，但這些關聯難以概括所有實驗組和研究。因此科學家報告了在腦成像中研究安慰劑響應和特定特征間的聯系。

　　背后的秘密

　　Hall加入了哈佛大學實驗室，希望證實安慰劑響應方面的遺傳因素。她迅速被一個編碼兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）的基因所吸引，COMT能分解兒茶酚胺——包括神經傳遞素多巴胺和腎上腺素在內的混合物家族。在其他實驗室進行的疼痛研究中，繼承該基因“val”形式的兩種副本的人報告的疼痛程度低于那些有兩種“met”形式的人。如果met-met類型的人感到的疼痛更尖銳，Hall認為他們可能對安慰劑的止疼效果也更敏感。

　　Hall的邏輯很直接：安慰劑效應與多巴胺釋放有關，多巴胺是大腦獎賞系統的主要參與者，位于前額皮質，并且COMT的“met”形式分解多巴胺的速度比“val”形式慢3~4倍。Hall懷疑，結果是，“met”形式讓多巴胺停留時間較長，無論是藥物還是安慰劑治療后，患者產生了更強烈的疼痛緩解感。

　　在第一組患者中，Hall發現一個相當大的關聯：腸易激綜合征（IBS）患者對偽針灸治療的響應似乎隨著遺傳的變化而改變。在偽針灸治療中，患者感覺針似乎刺穿了皮膚。總體而言，相對于那些沒有接受治療的患者而言，偽針灸接受者報告了更明顯的癥狀緩解。

　　但met-met類型的人收獲尤其大，平均而言，在500點嚴重尺度上，他們比val-val類型高50點，擁有兩種等位基因各一種的人數值居中。Hall在2012年將相關成果發表于《科學公共圖書館—綜合卷》上。

　　很快，Hall指出，COMT能影響許多神經通路，因此它與安慰劑的關系可能比多巴胺分解更復雜。“事實上，它的作用機理仍不明確。”她說。 由于Hall的IBS研究依靠自己報告的疼痛，其他研究人員警告稱，這將無法區分真實的癥狀改善和所謂的反應偏差——患者在問卷中報告癥狀緩解的傾向。換句話說，met-met類型的人可能更喜歡說感覺變好了。

　　但Hall的基因可能并非故事全貌。2008年，瑞典烏普薩拉大學心理學家Tomas Furmark和同事報告了一種調節血清素生產的基因變體能預測哪些社交恐懼癥患者對糖丸的反應最敏感。但對于這種疾病而言，Furmark發現COMT和安慰劑響應并沒有關聯。2013年，Zubieta領銜的研究小組發現，在健康控制組的痛苦刺激中，一個基因與安慰劑誘發的癥狀緩解有關，但他并不期望相同機理也能作用于其他情況。

　　排除敏感者

　　美國埃默里大學神經病學家Helen Mayberg將Hall的COMT實驗視為估量安慰劑和藥物反應的生物標識中的一小片。“我們正在按菜單點菜，而且這將需要一個自助餐。”她說。

　　但Hall的發現引起Winkler的注意。如果公司能夠確定和排除強有力的安慰劑響應者（他表示，met-met類型的人占了約25%），他們能夠進行規模更小但更具統計學意義的試驗。Winkler和BIDMC申請了基于COMT基因篩查和排除潛在試驗參與者的ZL，以及另一個在臨床上使用該基因預測安慰劑響應者的ZL。現在，Hall充當了Biometheus公司的免費科學顧問，但如果市場試驗成功，他將獲得一些特許使用權費。

　　Winkler表示，一些研究疼痛、中樞神經系統疾病和免疫情況的公司對該試驗表示了興趣。他希望使用大量遺傳數據尋找COMT變體和安慰劑相應在其他疾病中的聯系。

　　Winkler還提到，有理由認為，FDA將支持公司使用COMT篩檢試驗參與者。該機構已經認同了各種旨在降低安慰劑對照組的反應的改進策略。其中，最常見的策略是，給所有的潛在參與者使用安慰劑，“如果感覺過好，就將他們排除出去”，FDA藥物評估和研究中心副主任Robert Temple說。將安慰劑對照組的反應降到最低的最好方法“在每個人的意識中”。

　　但使用COMT基因遴選試驗參與者將帶來新問題。國立衛生研究院國家補充和替代醫學中心臨床神經學家Luana Colloca表示，其中之一是，它依靠這樣一種假設，安慰劑反應強烈的人不會出現藥物反應異常。如果安慰劑響應和藥物響應之間存在共同的機理，排除對安慰劑最敏感的人可能也會模糊藥物的實際作用。

　　杜克大學臨床研究所實驗生物倫理學項目心理學家Kevin Weinfurt則提出了另一個問題：“你創造了一個群體，他們似乎并非未來可能接受該藥物的人群。”他說，“因此，你獲得的是它將如何在實踐中起作用的錯誤圖景。”