摘要：目的 探討完全性葡萄胎與正常胎兒共存（CHMCF）的臨床特點、診斷方法、妊娠結局及預后。方法 收集并分析廣州醫科大學附屬廣東省婦幼保健院2013年1月1日至發稿時4例經臨床及病理證實為CHMCF病例的臨床資料，并回顧分析相關文獻。結果 1例體外受精-胚胎移植（IVF-ET）后獲得妊娠。3例因陰道流血不適就診，其中2例因陰道流血而終止妊娠；2例合并甲狀腺功能亢進；1例并發血壓">妊娠期高血壓疾病；1例胎死宮內。4例清宮前hCG均大于100kU/L。3例在終止妊娠前超聲提示CHMCF。3例合并妊娠滋養細胞腫瘤。結論 CHMCF患者是否繼續妊娠可根據產前診斷中胎兒染色體是否正常及妊娠期間是否出現危害母嬰健康的合并癥和并發癥做進一步判斷。若以上情況均無發生，可在嚴密觀察下繼續妊娠直至分娩；反之應適時終止妊娠。
關鍵詞：完全性葡萄胎與正常胎兒共存；終止妊娠
完全性葡萄胎與正常胎兒共存（complete
hydatidiform molar and coexisting
fetus，CHMCF）屬于罕見疾病，指一胎為完全性葡萄胎（complete hydatidiform
mole，CHM），同時與一胎或以上正常胎兒共存，共存的胎兒多為一胎，偶見報道兩胎及以上。目前在CHMCF是否繼續妊娠、繼續妊娠對妊娠結局及預后的影響等問題上仍存在較大爭議。本文通過報道分析廣州醫科大學附屬廣東省婦幼保健院收治的3例雙胎CHMCF及1例三胎CHMCF病例，并回顧討論相關文獻，旨在為認識該疾病的臨床特征、診斷方法、妊娠結局及預后等帶來一定指導意義。
1 臨床資料
1.1 病例1 患者21歲，G4P1A2，順產1活嬰，LMP：2016-01-03，自然受孕。因“停經13周，大量陰道流血8h”于2016-04-07入院。入院時陰道流血較多，伴頭暈，急查血紅蛋白63 g/L；血hCG>3800kU/L；促甲狀腺激素（TSH）0.013mU/L；血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）13.61pmol/L；血清游離甲狀腺素（FT4）35.77
pmol/L。婦科超聲：宮內雙胎妊娠，如孕12周大小，子宮前壁至宮底見混合性回聲團156 mm×67
mm，內見蜂窩狀小暗區，考慮葡萄胎。診斷：三胎妊娠合并完全性葡萄胎；甲狀腺功能亢進；失血性貧血（中度）。因陰道持續流血較多，急診行鉗刮+清宮術。術中鉗夾出一完整胎兒及一破碎胎兒和胎盤組織，見葡萄籽樣組織物。病理提示：絨毛間質水腫，滋養細胞增生，p57（-），p53（+），Ki-67（80%+），符合完全性葡萄胎。出院后定期監測血hCG，術后6周hCG降而復升，排除組織物殘留后，診斷妊娠滋養細胞腫瘤，予化療后復查血hCG恢復正常，仍在密切隨訪中。
1.2 病例2 患者40歲，G3P1A1，順產1活嬰，稽留流產1次，LMP：2015-09-21，自然受孕。因“停經28+6周，發現胎動消失1d”于2016-04-10入院。孕4+個月查超聲示：胎盤內見混合性包塊約94
mm×47 mm×61
mm，內為蜂窩狀無回聲區。提示宮內妊娠，單活胎，考慮合并葡萄胎。其后定期復查超聲均提示胎盤內混合性聲像。入院前1d自覺胎動消失，急診超聲提示胎死宮內。入院一般情況良好，查血hCG110kU/L；甲功、血壓等正常。診斷：雙胎妊娠合并完全性葡萄胎？胎死宮內。予水囊引產術，引產過程順利，出血少。病理：部分絨毛間質水腫，滋養細胞增生，p57細胞滋養細胞（-），Ki-67（80%+），符合完全性葡萄胎。出院后定期監測血hCG，引產后3周hCG降而復升，排除組織物殘留后，診斷妊娠滋養細胞腫瘤，予化療后復查血hCG恢復正常，仍在密切隨訪中。
1.3
病例3
患者28歲，G2P2A0，曾足月分娩雙胞女嬰，LMP：2014-07-30，自然受孕。因“停經16周，下腹脹痛伴陰道流血3d”于2014-11-19入院。入院后一般情況良好，測血壓波動在142~159/89~99
mmHg；尿蛋白0.3 g/L；血hCG>750 kU/L；TSH0.005 mU/L；FT312.72 pmol/L；FT4
36.29 pmol/L。婦科超聲：宮內妊娠，活胎，并見混合性回聲團193 mm×105
mm，內見蜂窩狀小暗區，考慮葡萄胎。診斷：雙胎妊娠合并完全性葡萄胎？難免流產；甲狀腺功能亢進；妊娠期高血壓疾病。予羊膜腔穿刺依沙吖啶注射引產+鉗刮術，術中鉗刮出破碎胎兒及清出大量葡萄籽樣組織物。病理示：胎盤水腫絨毛，p57細胞滋養細胞（-），Ki-67（滋養細胞90%），符合完全性葡萄胎。術后1周開始予預防性化療，2次化療后復查血hCG降至正常。隨訪至發稿時未見明顯異常。
1.4
病例4
患者31歲，G2P0A1，自然流產1次，LMP：2013-07-11。2013-08-06行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）術移植兩胚胎。因“IVF后妊娠17周，少量陰道流血9
d”于2013-11-18入院。入院后一般情況良好，查血hCG 540kU/L；TSH0.012
mU/L；FT3及FT4正常。婦科超聲：宮內妊娠，單活胎，子宮右側壁與宮底壁片狀低回聲區聲像，部分性葡萄胎未排。盆腔MRI：胎盤后方見一3.8
cm×16.7 cm×12.3
cm的團塊狀異常信號影，呈多囊性。考慮雙胎妊娠，一胎為完全性葡萄胎可能；另一胎為單活胎。診斷：雙胎妊娠合并完全性葡萄胎？經遺傳咨詢后，患者拒絕行進一步侵入性胎兒染色體檢查或嚴密監護下繼續妊娠，要求終止妊娠。予羊膜腔穿刺依沙吖啶注射引產，過程順利。病理：水腫絨毛，p57細胞滋養細胞（-），p63（+），Ki-67（滋養細胞30%），符合完全性葡萄胎。出院后定期監測血hCG，術后3周hCG降而復升；胸部及頭顱CT均提示轉移可能。診斷妊娠滋養細胞腫瘤。予化療，后復查血hCG降至正常，隨訪至發稿時未見明顯異常。
2 討論
CHMCF非常罕見，發病率為1/（22
000~100
000）［1］，其發病原因尚未清楚，大部分學者認為，兩個卵子分別單獨受精時，一個正常受精發育成活胎，另一個因卵子質量問題出現空卵受精，發育成遺傳物質全部來源于父方的CHM。隨著輔助生殖技術（ART）應用的興起，多胎妊娠率不斷提高，CHMCF的發生也多見報道，因此有學者提出這也可能與促排卵藥增加“空”卵的發生有關［2］。本資料僅1例（25%）通過ART獲得妊娠，與Massardier等［3］報道的28%（4/14）的妊娠率相似。雖CHMCF的輔助生殖率較低，但有研究表明ART的應用使CHMCF發生率有所增加［1］。因此需高度警惕ART后發生CHMCF的風險。
CHMCF患者常會合并影響母嬰健康的合并癥和并發癥。有學者總結CHMCF患者常見的產前合并癥和并發癥有：陰道流血（76%）、早產（61.1%）、自然流產（38.9%）、子癇前期（27%）、卵巢黃素化囊腫（23%）和甲狀腺功能亢進（6%）等［4-5］。本資料發生的合并癥和并發癥種類與文獻報道相似，3例因陰道流血不適就診，2例合并甲狀腺功能亢進，1例并發妊娠期高血壓疾病，1例胎死宮內，其中50%（2/4）的病例因陰道流血而終止妊娠。Rohilla等［5］的資料也顯示，75%的早中孕者可能由于持續性陰道流血或嚴重子癇前期而在孕20周前終止妊娠。Vejerslev等［6］報道，59.8%（52/87）CHMCF患者能繼續妊娠至28周后，并有較高活胎分娩率。他們隨訪發現，69.2%（36/52）能分娩活嬰，5.8%（3/52）胎死宮內，17.3%（9/52）在新生兒期死亡，4例在順利分娩后失訪，未明確胎兒存活情況。若將這4例納入活產計算，活胎分娩率可高達76.9%（40/52），與Sebire等［7］報道的56％活胎分娩率相近。盡管CHMCF有較高的活產率，但孕婦常因嚴重并發癥而被迫終止妊娠，胎兒也可能因為嚴重并發癥而導致不良預后。因此對于此類高危妊娠，應早期識別母嬰并發癥，并盡早做出處理。
研究表明CHMCF的平均診斷孕周遲于20周［1，3，8］
，其中Steller等［1］發現CHMCF的診斷時間相對單純性CHM較遲（20.2周
vs.13周，P<0.01），因此改進診斷方法，盡早識別CHMCF具有重要意義。CHMCF主要與部分性葡萄胎（ partial
hydatidiform
mole，PHM）鑒別，因兩者的妊娠結局及預后截然不同。常用的鑒別診斷方法有：血hCG、超聲、病理學檢查。文獻報道，不到10%的PHM患者血hCG>100kU/L，但CHMCF患者的hCG均值可高達790kU/L，顯著大于PHM者［1］。本資料4例CHMCF清宮前hCG均大于100kU/L，hCG均值高達1300kU/L，符合文獻報道。
CHMCF的典型超聲影像為：宮腔一側充滿“落雪狀”或“蜂窩狀”回聲，共存一正常發育胎兒及胎盤與葡萄胎組織相連，但分界清晰；而PHM見部分胎盤絨毛呈蜂窩狀改變，有大小不等圓形液性暗區，異常胎盤與正常結構胎盤所占比例不定，常見胎兒發生生長受限或結構異常等畸形［9］。三倍體胎兒常由于結構異常，92%PHM能通過超聲在產前得以診斷［10］。本資料1例在孕早期，2例在孕中期通過超聲懷疑CHMCF存在，超聲診斷率達75%，與Massardier等［3］報道的71%相近。但對于孕早期，超聲仍無法準確辨認胎兒的結構異常，此時可選擇胎兒染色體核型分析（超聲引導下絨毛活檢或羊膜腔穿刺），在孕早期進行產前診斷。早孕期絨毛活檢可在妊娠9 周之后進行，與操作有關的流產率不到1%［11］，具有一定安全性。細胞遺傳學分析表明，三倍體為PHM，必須終止妊娠；二倍體則為CHMCF，可根據情況選擇繼續妊娠。
CHMCF確診需對葡萄胎組織進行病理診斷。肉眼觀上PHM同時存在正常和水腫絨毛，滋養細胞局灶輕度增生，并常見胎兒組織；CHMCF也可見彌漫性水腫絨毛與正常胎兒共存。因此僅從組織形態學上區別PHM與CHMCF有一定困難，此時可通過免疫組化染色來鑒別。P57KIP2為父系基因印跡，只在母系染色體中表達，由于PHM含有父母雙方染色體，而幾乎所有的CHM僅含父系遺傳物質，因此P57KIP2在PHM中表達呈陽性，CHM中表達呈陰性［12］。由于CHMCF的水腫絨毛來源于CHM，因此可通過免疫組化染色準確鑒別PHM與CHMCF。最近也有學者提出一種能更準確診斷CHMCF的方法—DNA多態性分析，以明確葡萄胎胎盤來自于父系。Sumigama等［13］
報道了1例經超聲、大體外觀和病理檢查均誤診為PHM的病例，最終經DNA多態性分析確診為CHMCF。因此DNA多態性分析有望成為潛在的標準診斷方法。
根據不同文獻報道，CHMCF患者發生妊娠滋養細胞腫瘤（GTN）的風險為19%~57%［3］，其中Matsui等［14］認為CHMCF發生GTN風險大于單純性CHM（50%
vs.12.5%）。但Niemann等［15］研究分析比較8例CHMCF與154例CHM病例，發現兩者發展為GTN的風險無明顯差異（25%
vs.17%，P=0.63），與Sebire等［7］研究結論一致。本資料3例合并GTN（75%），與文獻報道相差較大，可能因本文樣本量較小。目前有文獻報道，ART增加了CHMCF發生的風險［1］，但不增加預后發生GTN的風險［16-17］。目前仍未明確CHMCF后發生GTN的原因，是因為終止妊娠的延遲，還是因為這種雙胎妊娠的異常滋養細胞更具侵襲性［18］。但越來越多研究表明，孕周的延長不會增加發生GTN的風險［19］，即終止妊娠也不會降低合并GTN的風險［3］。Sebire等［7］分析繼續妊娠與終止妊娠者合并GTN風險的概率無明顯差異。因此，若CHMCF患者孕期無危及母嬰健康的嚴重合并癥和并發癥，可建議在嚴密的孕期監護下繼續妊娠至分娩。盡管孕周對GTN的發生無明顯影響，但孕期合并癥和并發癥的發生可能提示預后發生GTN的風險增加。Matsui等［14］回顧比較CHMCF中合并GTN與未合并GTN者，發現前者發生子癇前期和大量陰道流血的概率更高。祝洪瀾等［20］回顧性分析34例CHMCF患者，5例合并GTN者均于孕前發生了嚴重的子癇前期，提示重度子癇前期可能成為預測預后是否發生GTN的指標之一。
本資料所報道的4例CHMCF患者，孕期都得到較準確的超聲診斷，并根據母嬰情況做出了及時、合理的處理，避免了危害孕婦健康的嚴重合并癥和并發癥發生。盡管本資料的4例CHMCF均不能獲得良好的妊娠及預后結局，但根據已有文獻報道，CHMCF仍具有較高的活產率，且繼續妊娠不增加合并GTN風險［21］。因此，對于選擇繼續妊娠者，需要做好嚴密的孕期監測，甚至需要多學科的協助處理，根據病情變化及時做出應對措施。
參考文獻略。