“定居肝臟”的自然殺傷細胞的發現

自然殺傷細胞（NK細胞）是固有免疫系統的重要成員，被譽為腫瘤和病毒的“天生殺手”。

科學家以往對NK細胞的研究以骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結等“專職”淋巴器官和血液為主體，但這些部位與疾病高發組織器官的免疫特性相差甚遠。在國家自然科學基金重大研究計劃“組織器官區域免疫特性與疾病”支持下，我國學者發現了“定居肝臟”的NK細胞，由此對肝臟區域免疫特性進行深入解析，為了解肝臟疾病發病機理和促進治療帶來新突破。

中國科學技術大學免疫學研究所科研團隊發現肝臟富含CD49a+NK細胞，該NK細胞占肝臟總NK細胞的一半，不參與血液循環，長期“定居”在肝臟組織中，被學界稱為“1型固有淋巴細胞”，與循環NK細胞有顯著差異，提示肝臟存在兩套不同的NK細胞。

與循環NK細胞依賴于骨髓造血的經典理論不同，肝臟定居NK細胞起源于胚胎肝臟并在成年肝臟中繼續成熟、終身維持。該NK細胞生理狀態下行使對免疫應答的負相調控，通過免疫耐受避免過度免疫損傷。例如，嗜肝病毒（如巨細胞病毒）可誘發暴發性肝炎，導致肝衰、死亡。該細胞可以通過細胞表面免疫負調分子PD-L1與抗病毒T細胞表面PD-1結合，抑制T細胞抗病毒免疫應答，使該T細胞的攻擊行為“適可而止”，避免機體“殺敵一千自損八百”。與之相反，他們還發現某些嗜肝病毒（如乙肝病毒）可利用該NK細胞的負調特性，使之“助紂為虐”，以便病毒逃逸免疫攻擊并造成慢性持續感染，最終導致肝癌。這提示該NK細胞參與了許多肝臟疾病的致病過程。

中國科學技術大學免疫學研究所教授彭慧介紹，肝臟是疾病高發器官，免疫系統穩態是肝臟正常行使功能的保障，長期以來，針對肝臟局部免疫細胞的特性研究相對缺乏，導致對肝臟疾病的機制認識不夠深入和全面。NK細胞在肝臟中含量豐富且與其他組織器官NK細胞差異巨大，以NK細胞為窗口進行研究，對深入了解肝臟免疫學特性以及肝臟重大疾病的機制具有重要意義。

肝臟定居NK細胞新亞群的發現、溯源和功能驗證，表明肝臟可以獨立于骨髓“制造”出表型和功能獨特的免疫細胞新群體，這些細胞可在慢性病毒感染過程中抑制T細胞抗病毒應答，導致感染遷延不愈乃至肝癌發生。采用抗體靶向肝臟定居NK細胞表面負調分子PD-L1，可解除對T細胞的免疫抑制，有利于機體清除病毒和治療肝癌。

上述研究表明，肝臟不僅是代謝器官，也可以作為骨髓外的造血組織塑造出獨特的區域免疫耐受屬性。

學者認為，聚焦疾病多發組織的免疫屬性研究，與傳統免疫學教科書主體所描述的專職免疫器官研究互補，由此發現的組織定居NK細胞新亞群和新功能，為NK細胞生物學和肝臟免疫學研究提供了新生長點。盡管取得了一系列進展，組織定居NK細胞仍然是有待深入挖掘的新領域。

彭慧（左）在研究中（受訪者供圖）