3 討 論
3．1 臨床特征 NECC 是一種罕見病理類型的宮頸 癌，發病率極低，僅占宮頸癌的 1% ～3%［1］。各年齡 段均可發病，但中年婦女更常見，文獻報道 NECC 發 病的中位年齡為45～50 歲［4］。本研究 21 例患者的 發病年齡 32～63 歲，中位年齡為 46 歲。 NECC 的臨床表現同宮頸非神經內分泌癌相 似，主要表現為不規則陰道流血、接觸性出血、陰道 排液、盆腔痛，晚期患者可出現腫瘤壓迫癥狀。少部 分患者可無典型臨床癥狀，僅在體檢中發現。本研 究21 例患者中90．5%( 19/21) 以陰道流血為首發癥 狀就診。目前，臨床報道 NECC 患者出現副腫瘤綜 合征的病例極為罕見，這可能是因 NECC 雖然具有 分化成內分泌細胞的潛能，但并不分泌肽類激素，或 分泌的肽類激素沒有生物活性及不足［5］。本研究 21 例患者無一例出現神經內分泌癥狀。NECC 的惡 性程度高，侵襲性強，早期出現淋巴及血行轉移者均 常見［2－3］。本研究中， 21 例患者的 FIGO 分期均≤IIb 期，而術后病理提示 LVSI 陽性率達 61．9%，盆腔 和( 或) 腹主動脈旁淋巴結陽性率達 42．9%。宮頸 非神經內分泌癌中， LSVI 陽性率為 30%［2］，淋巴結 陽性率為 10% ～ 15%［2， 4］，這提示 NECC 預后不良。 由于 NECC 的惡性侵襲性，常于較早期發生遠處轉 移，復發率極高，最常發生轉移器官為肺、腦、肝。本 研究 21 例患者在接受規范的手術+輔助治療的情 況下仍有57．1%( 12/21) 出現復發轉移，最短復發時 間 6 個月，其中 3 例為盆腹腔復發、 4 例肺轉移、 2 例 肝轉移、 2 例骨轉移、 1 例腦轉移，遠處轉移率為 75%( 9/12) 。
3．2 病理特點及診斷 與宮頸鱗癌不同， NECC 一 般不侵犯子宮頸上皮細胞，表現為彌漫性子宮頸間 質浸潤，故常規宮頸細胞學篩查結果常為陰性。文 獻報道，NECC 的發病與高危型 HPV 感染相關， HPV18 是小細胞神經內分泌癌患者感染的最常見 型別［6－7］。本研究中， 1 例 Ib1 期患者，以接觸性出 血為首發癥狀，肉眼未見病灶， TCT 結果為陰性，因 HPV16 陽性行陰道鏡活檢得以確診。這提示無論 TCT 結果如何，增加對 HPV 高危型陽性患者，尤其 是有癥狀患者宮頸活檢的比率，可降低對 NECC 的 漏診率。 NECC 的診斷需依靠典型的組織學形態并結合 至少 1 種神經內分泌標記物陽性，常見標記物包括: CgA、 CD56、 Syn、 NSE、 TTF-1、 CK20、 p16 和 p63 等。 但 NECC 常合并其他類型宮頸癌，且神經內分泌標 記物的表達可能是局灶性的，故在術前診斷時，受取 材影響，常易與分化差的鱗癌、腺癌相混淆，給病理 診斷帶來難度。本研究中， 1 例術前誤診為鱗癌。 這提示失去手術機會的宮頸低分化癌，可能存在對 NECC 的漏診。
3．3 治療 NECC 的發病率低，缺乏前瞻性大樣本 數據，目前國際上沒有形成公認的理想治療方案。 2011 年美國婦科腫瘤學會( SGO) 和 2014 年國際婦 科腫瘤協會( GCIG) 發布的指南借鑒了其他病理類 型宮頸癌和小細胞肺癌的相關數據，強調 NECC 應 綜合性治療。即早期以根治性手術聯合化療為主， 中晚期以放化療為主。 許多研究肯定了化療在 NECC 綜合治療中發揮 的作用。Lee 等［8］對 101 例宮頸小細胞神經內分泌 癌患者的治療效果做了相關分析，發現接受化療者 的生存率高于未化療者。Zivanovic 等［9］報道，早期 NECC 患者接受術后 EP 方案化療 3 年的無瘤生存 率( 83%) 高于術后未接受化療者( 0%) 。本研究 中，接受化療組的 2 年累積無進展生存率及總生存率都顯著高于未化療組，肯定了化療對預后的積極 影響。EP( 依托泊苷+順鉑) 方案是目前肺小細胞癌 的一線化療方案，因此被借鑒作 NECC 最為常用的 化療方案。此外， VAC( 長春新堿+阿霉素+環磷酰 胺) 的作用也得到了普遍認可，但由于其毒副作用 較 EP 方案大，而不作為首選。Hoskins 等［10］報道， 采用 TP( 紫杉醇+卡鉑) 方案治療 NECC 與采用 EP ( 依托泊苷+順鉑) 方案聯合放療者比較，其療效無 明顯差異，但 TP 方案的副反應較 EP 方案輕，這提 示 TP 方案也可嘗試作為一種選擇。本研究中 6 例 患者術后采用了 TP 方案化療，亦取得了一定療效， 但由于樣本量少，需進一步積累數據并長期隨訪，以 探討最佳化療方案及其療效。 關于術后放療的意義，目前各研究結果不一。 多數研究認為，放療可能有助于提高 NECC 患者術 后的盆腔局部控制率，但無證據證明對改善 NECC 患者預后有益。Lee 等［11］回顧分析了 68 例Ⅰb1 ～ Ⅱa 期 NECC 患者，術后接受聯合放化療者的5 年 生存率為 40．2%，而僅接受術后輔助化療者為 53． 9%。故認為早期 NECC 患者術后放療可能對改善 預后無益。Chang 等［12］報道的23 例患者中，輔助放 療亦不改善生存狀況。本研究中，術后聯合放療者 與未放療者的臨床結局無顯著差異。對于子宮頸鱗 癌及腺癌患者，術后病理是否具有高危因素是追加 放療的指征，而 NECC 淋巴脈管浸潤、宮頸深間質浸 潤等危險因素發生率極高，易發生遠處轉移，故其放 療的指征及價值需進一步探討。
3．4 預后 NECC 的惡性程度高，易早期浸潤宮頸 深間質，并發生淋巴結及遠處轉移，其預后顯著差于 同期宮頸非神經內分泌癌。5 年生存率僅為 14% ～ 46．6% ［7， 11］ 。本研究中，隨訪時間超過 5 年者 6 例， 均死亡。目前國內外對 NECC 預后影響因素的報道 不一，較一致觀點認為臨床分期淋巴結狀態與預后 相關。在本研究中，該觀點亦得到了證實。此外，本 研究顯示，宮頸深間質浸潤及腫瘤直徑≥4cm 亦是 影響 NECC 預后的獨立危險因素。影響患者預后的 因素可能還包括:年齡、吸煙、手術切緣是否陽性，新 輔助化療等，這仍需多中心大樣本的重復性試驗加 以驗證。 、
總之， NECC 臨床極少見，惡性度高，易發生宮 頸深間質和淋巴脈管間隙浸潤，淋巴結轉移率高，預 后差，是一種極兇險的宮頸癌特殊類型。根治性手 術是早期 NECC 有效的治療方式，術后化療為重要 的輔助治療，可改善預后。
參考文獻略。