對抗肥胖基因的新策略

　　有肥胖遺傳傾向的人，可能很快就會有一種治療方案，來對抗他們的肥胖問題。由新加坡國立大學（NUS）科學家帶領的一個研究小組，已經確定了幾個有效的抑制劑，可選擇性地靶定FTO——常見的脂肪量和肥胖相關基因。這些FTO特異性抑制劑，為新型抗肥胖藥物和療法的開發，鋪平了道路。

　　這項研究，是由NUS理學院藥學系的助理教授Esther Woon，連同新加坡科技研究局（A*STAR）分子和細胞生物學研究所（IMCB）以及南洋理工大學的同事合作完成，首次從遺傳學角度研究肥胖的潛在療法。相關研究結果最近發表在英國皇家化學會旗艦期刊《Chemical Science》（2014年最新影響因子8.601）。

　　肥胖：一個很嚴重的問題

　　肥胖不僅是一個外表美觀問題；它會使人易于患上一些疾病，例如2型糖尿病、心血管疾病和某些癌癥。據估計到2030年，大約58%的世界人口將會變得肥胖。新加坡也有令人擔憂的類似統計，大約40%的成人人口（年齡在18到69歲之間），正變得超重或肥胖。

　　盡管迫切需要對抗肥胖的流行，但是目前尚無安全有效的肥胖治療方法。健康的飲食習慣和積極的生活方式，仍然是我們對抗肥胖的重要措施。然而，由于潛在的遺傳影響“決定”著一個人的尺碼和食欲，因此這些努力本身經常是不足的。

　　在這些遺傳影響當中，FTO基因是與肥胖密切相關的一個因素，全基因組研究表明，攜帶FTO基因某些變異的人當中，有70%的人更可能變得肥胖。在兒童和成年人以及所有主要的民族，包括在新加坡的中國人、馬來西亞人和印度人中，這一點也得到過證明。

　　目前，還沒有安全有效的藥物用于肥胖的長期治療。為了解決醫學界的這個巨大治療空白，并探討FTO是否是肥胖的一個可能治療靶點，研究人員開始著眼于開發FTO蛋白質的特異性抑制劑。

　　“肥胖”希望：對抗常見肥胖基因的潛在藥物

　　在他們的實驗中，研究人員發現了幾個新型和有效的FTO抑制劑，最強的是4-[N'-(4-Benzyl-pyridine-3-carbonyl)-hydrazino]-4-oxo-but-2-enoic acid。許多抑制劑也能選擇性地靶定FTO。這一發現是通過一種創新藥物發現策略（稱為動態組合質譜測定法）完成的，這種方法將動態組合化學的置換力量和蛋白質譜測定法的靈敏度相結合。

　　助理教授Woon解釋說：“這種顯著的選擇性很難實現，是藥物開發中的‘圣杯’，因為它可能會顯著降低副作用。這些抑制劑中的一些，在細胞中具有前景很好的活性和低毒性，就證明了這一點。”

　　肥胖和其他代謝性疾病的藥物和療法開發

　　該研究小組的這些研究結果，為開發新型抗肥胖藥物和療法，打開了大門。目前他們正與NUS Yong Loo Lin醫學院的副教授Tai E Shyong和助理教授Sue-Anne Toh、NUS理學院食品科學和技術項目的Liu Mei Hui博士密切合作，研究FTO抑制劑對其他密切相關的代謝性疾病（如糖尿病）的分子機制和影響作用。他們也希望爭取到資金以開展進一步的研究。

　　Woon稱：“識別肥胖中的一個遺傳學、甚至表觀遺傳學組件，確實會改變我們治療疾病的方式。這些FTO抑制劑讓人興奮之處在于，它們代表了一種新的抗肥胖藥物，這類藥物能靶定大多數的肥胖常見遺傳原因。”

　　她補充說：“可以想象，如果這項研究取得成果，它應該對絕大多數人口有益。然而，關于FTO和肥胖之間的實際聯系機制，仍然還有許多需要了解的地方。現在的挑戰是，通過使用這些選擇性FTO抑制劑，解開這些謎團。”