尋找導致新冠重癥的基因

　　去年3月以來，世界各地的研究團隊分析了逾10萬名COVID-19患者的基因組，希望能找到一些遺傳線索，用來預測哪些人最易在感染新冠病毒（SARS-CoV-2）后發展成重癥。經過一番努力，這些團隊于7月8日在《自然》上報道了十多個基因突變^[1]——這些突變與個體感染COVID-19和發展成重癥有很強的統計學關聯。

　　美國加州埃爾森特羅的COVID-19患者正在重癥監護室接受治療

　　“居然有好幾個常見的基因突變和COVID-19有很大的關系。”加拿大麥吉爾大學傳染病醫師、遺傳流行病學家Guillaume Butler-Laporte說，“我們沒想到會發現這么明確的關聯。”

　　參與本次分析的多支團隊既有科研實驗室，也有私人公司，比如美國的23andMe和AncestryDNA，分析結果在過去一年里相繼發布。整個項目被稱為COVID-19“宿主遺傳學計劃”（Host Genetics Initiative，HGI），今年3月最先在medRxiv預印本服務器上發布了這篇薈萃分析——匯總了46項獨立研究，開展分析時涵蓋了近5萬名COVID-19患者。

　　他們發現的遺傳關聯雖然只會讓患病風險小幅上升，但有些程度堪比其他風險因素，如肥胖、糖尿病等基礎疾病（見“增加COVID-19風險的基因突變”）。

　　不過，研究結果可以幫助闡釋COVID-19的生物學機制，提示值得測試的藥物，英國愛丁堡大學重癥監護醫師、遺傳學家Kenneth Baillie說。和“宿主遺傳學計劃”鑒定出的常見突變不同，其他研究還發現了一些相對罕見的基因突變，或許也能指出重癥的根源。

　　并非所有人都贊同這些遺傳學研究能提出立竿見影的洞見。“我們正在獲得一個很好的遺傳圖譜。”英國牛津大學的人類遺傳學家Julian Knight說，“但從這里到確定可靠的藥物靶點，或是認識疾病的個體差異 ，還需要邁出一大步。”他說，對于試圖在基因組常見變異和人類復雜疾病風險之間尋找關聯的研究，這是一個常見問題。

　　冰島的deCODE Genetics公司的首席執行官、“宿主遺傳學計劃”成員Kári Stefánsson認為，這項尋找遺傳學“靶點”的工作并非碩果累累——至少現在還沒啥大收獲。但Stefánsson仍表示，“我認為盡可能多地研究下去非常重要，說不定會發現十分關鍵的機制。”

　　雖然遺傳學家現在還無法解答所有問題，但他們揭示COVID-19相關遺傳因素的速度可謂風馳電掣，麥吉爾大學遺傳學家、內分泌學家、“宿主遺傳學計劃”成員Brent Richards說，“整個人類遺傳學領域今年就沒睡好過。”

　　COVID-19的遺傳靶點

　　“宿主遺傳學計劃”不是嚴格意義上為攻關一個問題而開展的合作，它更像一個集合作、支持、建議于一身的信息交換所。各個團隊可以自己發表研究，也能為集體的研究出力。“其本意是要創造一個讓大家感到自在、能互相合作的地方。”統計遺傳學家Andrea Ganna說。Ganna和遺傳學家Mark Daly是“宿主遺傳學計劃”的聯合發起人，兩人都供職于芬蘭的赫爾辛基大學和美國的博德研究所。

　　Ganna是全基因組關聯研究（GWAS）領域的專家，而GWAS是遺傳流行病學研究的重要方法。這些研究會分析大量人群基因組中相對常見的單堿基 DNA差異，并觀察這些差異是否會大量存在于有特定疾病或性狀的人群中。將GWAS用于COVID-19是早晚的事，Ganna說。

　　Baillie團隊鑒定出的一個基因組突變在“宿主遺傳學計劃”的其他研究中得到了驗證，這個突變位于名為OAS（寡腺苷酸合成酶）的抗病毒基因家族附近。這種基因能激活會破壞病毒RNA的酶，“宿主遺傳學計劃”的研究^{[1, 2]}顯示，一個會導致肺部OAS1酶循環水平下降的突變會增加感染、住院和重癥風險。大部分冠狀病毒利用名為PDE（磷酸二酯酶）的蛋白來抵消這種保護作用，但新冠病毒無法產生PDE。“由此可見，這或許是它的要害。”Richards解釋道。Richards知道許多醫藥公司都瞄準了這個靶點，但他拒絕透露細節。基于這種遺傳關聯，有人預測磷酸二酯酶12抑制劑可以增強人體天然抵御病毒的能力，Baillie說。

　　Baillie團隊發現的另一個突變也在針對COVID-19的其他GWAS中得到了證實，該突變位于一個編碼干擾素部分細胞受體的基因附近^[1]，眾所周知，干擾素這種分子能增強人體對病毒的免疫應答。因具有抗病毒作用，一類干擾素分子雖然遺傳關聯還有待明確，但已經進入了臨床試驗。該分子也是世衛組織為尋找COVID-19療法發起的“團結”（Solidarity）試驗選入的首批藥物，但并未顯示出患者獲益。Baillie認為，可能是遺傳學預測錯了，也可能是干擾素應在感染早期服用，或是采用不同于Solidarity試驗對象采取的皮下或靜脈注射方式給藥。

　　Baillie還表示，其他遺傳關聯正用來篩選優勢療法。一個例子是英國備受好評的RECOVERY試驗，該項目最知名的成果是證明了一種常見類固醇藥物對于COVID-19重癥患者的益處^[3]。RECOVERY試驗正在用遺傳學數據篩選可進行測試的藥物，包括類風濕關節炎藥物巴瑞替尼（baricitinib）、銀屑病和多發性硬化藥物富馬酸二甲酯，參與該試驗的Baillie說。

　　巴瑞替尼能抑制TYK2基因編碼的蛋白，該基因與危重癥COVID-19有關^[2]。雖然TYK2活性與重癥COVID-19風險的關聯在這些遺傳學研究中并不清晰，“但卻給這種觀點提供了更多的支持。”Baillie說。富馬酸二甲酯之所以被選入，主要是因為它能幫助抑制COVID-19重癥涉及的一個炎癥過程，但遺傳關聯為其進入RECOVERY試驗提供了更多證據，Baillie說。

　　不過，GWAS也會得到讓人摸不著頭腦的結果。這在COVID-19中也出現了：基因突變與重癥COVID-19之間的最強關聯位于3號染色體這個研究并不充分的區域^[1]。“整個學界仍不清楚為何這個區域如此關鍵。”Butler-Laporte說。3號染色體區域包含多個參與免疫信號轉導、肺生物學和其他可能機制的基因。但尚不清楚其中哪個基因能解釋與COVID-19的這種關聯。

　　有這個基因突變的人因COVID-19住院的概率是其他人的兩倍左右。Richards、Ganna和麥吉爾大學呼吸科醫師Tomoko Nakanishi領導的一項研究^[4]發現，該突變讓 60歲或以下人群的COVID-19重癥或死亡概率上升的程度與糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺病等風險因子相當，甚至更大。

　　風險評分

　　得到遺傳關聯后，一些研究人員開始分析GWAS發現的遺傳關聯是否能用來預測個體出現危重癥COVID-19的風險。風險評分能匯總GWAS中發現的各種關聯，已被用來預測個體罹患2型糖尿病、各類癌癥和心血管疾病等疾病的風險。

　　不過，考慮到疫苗的普及性，尚不清楚這種方法是否適用于COVID-19——或是否有必要。6月，澳大利亞的Genetic Technologies公司推出了一款175美元的測試，可用來預測個體出現重癥COVID-19的風險。但這也要看個人的年齡、性別、健康狀況，這些因素能顯著提升通過GWAS關聯進行預測的能力^[5]。

　　首席科學官Richards Allman表示，該公司的測試是利用英國生物銀行（UK Biobank）數據庫的數據開發和驗證的，可能對中年人最有用。大部分中年人罹患重癥COVID-19的風險相對較小，但這個測試或能發現危重癥感染概率大幅提高（或顯著降低）的罕見個體。該公司的測試目前只能通過美國新澤西州的Infinity BiologiX公司獲得，并有專業醫療人士提供咨詢。Allman說，Genetic Technologies正在和有意向員工提供該測試的公司洽談，但Allman說他沒有銷售數據。

　　Nakanishi、Richards和Ganna認為，現在還不確定該測試是否已經被充分驗證是有效的，但這不排除該測試能成為鼓勵高風險人群接種疫苗的另一種手段。“它或許能讓一些有顧慮的人轉變態度。”Genetic Technologies的統計學家Gillian Dite說。

　　COVID-19和大部分其他疾病的遺傳學研究一樣，幾乎清一色地針對歐洲裔人群。這很成問題，Knight說，因為COVID-19的全球負擔以及英美等國少數族裔群體的患病率不斷升高。“我們真的需要在這些人群中開展遺傳學研究。”

　　遺傳學研究的多樣性不僅能幫助我們理解在歐洲人群中鑒定出的風險突變，還能在其他人群中發現新的風險突變。一項覆蓋2000名日本COVID-19住院患者的GWAS^[6]鑒定出了許多在歐洲人群中發現的突變，還有其他研究沒有發現的一個參與干擾素產生的免疫基因DOCK2。會增加COVID-19風險的DOCK2突變在東亞人群中相對常見，但在歐洲、南亞、非洲裔人群中非常少見。“這告訴我們，豐富COVID-19宿主遺傳學研究的多樣性有多么重要。”該研究通訊作者、日本大阪大學統計遺傳學家岡田隨象（Yukinori Okada）說。

　　罕見突變

　　GWAS發現了讓個體風險小幅上升的常見突變，但一些研究人員認為這種方法在效果上不如發現一些能解釋為何身體健康的人會出現重癥COVID-19的罕見突變。

　　這是紐約洛克菲勒大學遺傳學家Jean-Laurent Casanova的觀點。他參與領導的“COVID人類遺傳學研究”（COVID Human Genetic Effort）在2020年9月報道了^[7]COVID-19 重癥患者體內發現的突變，這些突變能使參與1型干擾素免疫的基因失效，1型干擾素免疫是一種強效的抗病毒應答。（他們發現一個攜帶突變的基因是IFNAR2，該基因編碼一個干擾素受體的亞基，也在多個GWAS中被發現。）Casanova團隊發現的突變很罕見，但團隊在一項隨訪研究^[8]中發現，10%的COVID-19危重癥患者能產生讓1型干擾素失效的抗體——類似基因突變的作用。Casanova稱其團隊是在鑒定出這些遺傳突變后才開始尋找它們的，他的方法也提示了新的研究路線。“本質上我們破解了COVID-19重癥肺炎的機制。”他說。

　　會產生嚴重后果的罕見突變是用來闡明疾病機制的“一個超級火炬”， 美國耶魯大學的免疫學家Akiko Iwasaki說。Iwasaki的團隊正在研究“自身抗體”的作用，這些抗體會攻擊COVID-19重癥患者自身的免疫防御。GWAS中發現的常見突變的效應可能更加微妙，她補充道，但發現這些突變的無偏方法意味著這些突變能用來支持免疫學等其他學科的洞察。“它解釋了我們看到的一些現象，這是我最喜歡的地方。”她說。

　　Richards所在的團隊正在嘗試重復Casanova的研究結果，但目前尚未取得成功。他和同事發現，13個1型干擾素基因中的突變在近2000名COVID-19患者中并不比在未感染的對照組中更加常見^[9]，這與紐約再生元生物技術公司研究人員的分析結果相一致，這些研究人員分析了英國生物銀行逾50萬名受試者的蛋白編碼基因^[10]。這并不表示1型干擾素通路不重要，Richards說，他也認為自身抗體的關聯看起來很有希望。

　　意大利錫耶納大學遺傳學家、“宿主遺傳學計劃”早期成員Alessandra Renieri表示，想要完全理解COVID-19易感性并找到治療方法，就需要將GWAS的研究結果結合罕見突變和其他形式遺傳多樣性的關聯。她所在的團隊已經向意大利監管當局申請許可，測試基于遺傳學研究結果的療法。

　　比如說，該團隊希望在攜帶罕見突變的人群中測試一種佐劑（能喚醒免疫系統），這些罕見突變會讓TLR7這種能檢測病毒的基因失效，而這可能和COVID-19重癥有關^[11]。該團隊在發現重癥COVID-19與血液中循環的激素睪酮水平下降有關的基因突變具有相關性之后，打算進一步測試睪酮能否預防在編碼睪酮受體的一個基因有一個常見突變的男性出現危重癥COVID-19^[12]。

　　研究人員認為，這類試驗成功與否，都不應成為評判COVID-19遺傳學研究是否有用的唯一標準。其他生物學家正在利用這些遺傳學研究解釋他們自己對新冠病毒開展的實驗。類似3號染色體這種令人迷惑的關聯或能帶來重要見解，幫助我們治療COVID-19以及下一個冠狀病毒導致的疾病。

　　新的遺傳學研究結果就像一塊塊拼圖，Renieri說，“好幾塊拼圖正在在拼湊成型。我相信整個版圖會在不久的將來更加清晰。”

　　參考文獻

　　1. COVID-19 Host Genetics Initiative. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x (2021).

　　2. Pairo-Castineira, E. et al. Nature 591, 92–98 (2021).

　　3. The RECOVERY Collaborative Group N. Engl. J. Med. 384, 693–704 (2021).

　　4. Nakanishi, T. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.03.07.21252875 (2021).

　　5. Dite, G. S., Murphy, N. M. & Allman, R. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.03.09.21253237 (2021).

　　6. Namkoong, H. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.17.21256513 (2021).

　　7. Zhang, Q. et al. Science 370, eabd4570 (2020).

　　8. Bastard, P. et al. Science 370, eabd4585 (2020).

　　9. Povysil, G. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.18.20248226 (2020).

　　10. Kosmicki, J. A. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.10.28.20221804 (2021).

　　11. Fallerini, C. et al. eLife 10, e67569 (2021).

　　12. Baldassarri, M. et al. EBioMedicine 65, 103246 (2021).