將“冷腫瘤”變“熱腫瘤”！首創療法治療肺癌獲強勁療效！

　　近日，在奧蘭多舉行的由美國臨床腫瘤學會（ASCO）與癌癥免疫治療學會（SITC）共同舉辦的2020年臨床免疫腫瘤學專題研討會（ASCO-SITC）上公布的CLASSICAL-Lung Ib/II期臨床試驗（NCT03268057）的中期分析顯示，pepinemab（VX15/2503）聯合默克/輝瑞抗PD-L1療法Bavencio（avelumab）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）顯示出抗腫瘤活性，且具有良好的耐受性。該研究由莫菲特癌癥中心腫瘤科醫生Michael Shafique醫學博士報告：ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium SEMA4D-related Oral Presentation: CLASSICAL-Lung Combination Trial of Pepinemab with Avelumab。

　　近年來，盡管免疫檢查點抑制劑療法已取得了重大進展，但在非小細胞肺癌（NSCLC）治療方面，仍有許多患者對免疫檢查點抑制劑難治或有原發耐藥。臂板蛋白4D（semaphorin 4D，SEMA4D，CD100）在許多人類腫瘤中廣泛表達，其表達與人類侵襲性疾病相關。SEMA4D通常調節某些細胞的運動和分化，包括免疫系統和血管系統的細胞。在臨床前腫瘤微環境中，炎性細胞和腫瘤細胞表達SEMA4D調節髓細胞和淋巴細胞的浸潤、空間分布和活性。SEMA4D結合位于腫瘤微環境中髓細胞上的神經叢蛋白（plexin）受體。當SEMA4D蛋白被阻斷時，可消除SEMA4D屏障。一旦屏障被突破，炎性樹突狀細胞和促炎性抗原提呈細胞就會遷移并滲透到腫瘤中。在臨床前癌癥動物模型中，用抗體阻斷SEMA4D可延緩腫瘤生長，并促進持久的腫瘤排斥反應。

　　pepinemab是一種首創（first-in-class）人源化單抗，可靶向并阻斷SEMA4D的信號活動，克服免疫排斥和骨髓抑制的耐藥機制。重要的是，在臨床前動物模型中，SEMA4D抗體與免疫檢查點抑制劑（包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ）聯合用藥時，可增強T細胞的浸潤和活化，并導致持久的腫瘤消退。

pepinemab作用機制

　　CLASSICAL-Lung研究旨在評估pepinemab與PD-(L)1免疫檢查點抑制劑Bavencio治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的安全性、耐受性和療效。研究共入組62例患者，包括先前未接受過免疫治療（IO初治，ION）的患者，以及先前接受免疫治療期間或之后腫瘤發生進展（IO失敗，IOF）的患者。這些患者的中位年齡66歲（30-85歲），55%患者年齡≥65歲，男性占60%，92%是白人。患者ECOG體力表現狀態為0（24%）或1（76%）。幾乎全部（98%）患者在篩查時有IV期疾病，只有1例除外。63%為腺癌組織學，其余為鱗狀細胞非小細胞肺癌。Dako 73-10 pharmDx檢測患者PD-L1狀態，43%的患者PD-L1表達水平在1%-49%，37%的患者沒有PD-L1表達。高表達者中，18%的患者PD-L1表達水平在50%-79%，2%的患者PD-L1表達≥80%。11例患者沒有PD-L1表達狀態數據。

　　Ib部分中，共有12例ION患者接受了劑量遞增的pepinemab和10mg/kg劑量avelumab治療，每2周一次。其中，3例接受了5mg/kg劑量pepinemab、6例接受了10mg/kg劑量pepinemab、3例接受了20mg/kg劑量pepinemab。II期部分中，32例IOF患者和18例ION患者接受了10mg/kg劑量pepinemab和10mg/kg劑量avelumab治療，每2周一次。研究主要終點是安全性、耐受性和確定推薦的II期劑量。次要終點包括療效、免疫原性、藥代動力學和藥效學。探索性終點是識別活性的候選生物標記物。

　　會上公布的數據顯示：（1）21例可評估ION患者中，5例部分緩解（PR），12例病情穩定（SD），疾病控制率（PR+SD）為81%；3例患者持續臨床受益≥1年、7例持續臨床受益≥6個月。（2）29例可評估IOF患者中，2例部分緩解（PR）、15例病情穩定（SD），疾病控制率（PR+SD）為59%。

　　特別值得一提的是，29例可評估IOF患者中，有59%（17/29）患者先前接受抗PD-(L)1療法治療腫瘤進展但轉向pepinemab和avelumab聯合治療后獲得臨床受益，終止或逆轉了腫瘤進展。3例對IO難治的患者，接受聯合治療后病情穩定。有2例接受Keytruda（可瑞達，帕博利珠單抗）治療失敗但轉向聯合治療后病情獲得部分緩解，最后一次掃描時腫瘤體積縮小66%和52%。1例患者緩解持續時間≥1年，6例≥6個月。

　　根據數據截止（2020年1月10日）時獲得的PD-L1狀態檢測報告（n=44/50），共29例PR+SR患者進行了PD-L1分析，有23例（79%）PD-L1表達呈陰性或低水平（0-49%），其中10例PD-L1表達為陰性（＜1%）。

　　對治療前和治療中活檢的探索性分析顯示，接受pepinemab+avelumab聯合治療的大多數腫瘤中觀察到了CD8+T細胞密度增加。腫瘤中CD8+T細胞密度增加似乎與治療反應對應。在所分析的來自PR或SD患者的10/11活檢中觀察到腫瘤消失或極大地縮小。有趣的是，在所分析的來自4/5例PR患者和3/6例SD患者的活檢中沒有檢測到腫瘤。

　　研究中，聯合用藥沒有發現重大安全信號，到目前為止，在研究的所有劑量水平的患者中，聯合用藥耐受性良好。在升級隊列中，接受了10mg/kg劑量pepinemab和10mg/kg劑量avelumab的患者有1例劑量限制性毒性，為3級肺栓塞。不良事件（AE）已得到解決，在該患者和其他任何患者中均沒有再發生。對于參與研究的所有患者，最常見的與治療相關的AE為1級或2級疲勞、發熱或寒戰。擴大隊列有2例免疫相關肌炎和免疫介導性肺炎的免疫相關AE。到2020年1月14日，研究人員沒有報告任何與聯合用藥有關的死亡，也沒有對聯合用藥的整體免疫原性表示擔憂。

　　這些結果證實，SEMA4D抗體pepinemab扭轉了腫瘤微環境（TME）中的免疫平衡（增加了T細胞浸潤和T細胞活性，減少了髓樣細胞以及減少了免疫抑制），克服了免疫排斥和髓樣抑制。pepinemab+avelumab聯合方案具有良好的耐受性，并顯示出初步的協同抗腫瘤活性。探索性分析表明，CD8+T細胞水平增加與腫瘤緩解相關。