將“冷”腫瘤轉變為“熱”的免疫治療機制，未來可期！

　　免疫療法在腫瘤治療中的地位越來越重要，僅僅在2021年的前5個月FDA新批抗腫瘤適應癥中免疫治療就占據了半壁江山。

　　但是如果我們仔細觀察就會發現，免疫治療的“排頭兵”——免疫檢查點抑制劑批準的適應證往往集中在幾個癌種中，例如膀胱癌、頭頸部腫瘤、腎癌、肝癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌等。

　　為什么會出現這樣的現象呢？

　　已有的研究告訴我們，在免疫檢查點抑制劑的治療過程中，治療療效與預先存在于腫瘤內的T細胞免疫和特異性炎癥通路的激活有關。

　　這些特征主要包括更高的細胞毒性淋巴T細胞浸潤(CTL)、腫瘤突變負荷(TMB)、新抗原負荷以及γ干擾素（IFN-γ）信號。而高的T細胞浸潤腫瘤相對來說更容易響應免疫檢查點抑制劑的治療帶來更好的預后。這些腫瘤也被學界稱之為“熱”腫瘤。

　　有“熱”腫瘤，自然也有“冷”腫瘤，所謂“冷”腫瘤，其實就是對免疫檢查點抑制劑耐藥的腫瘤。

　　那么有沒有辦法能讓這些“冷”腫瘤變“熱”呢？

　　近日，曼徹斯特大學研究團隊發現，單藥使用環氧合酶2（COX-2）抑制劑或者前列腺素2（PGE2）的受體拮抗劑，都可以激活 IFN-γ驅動的轉錄重構，并協同免疫檢查點抑制劑提高效應T細胞在瘤內的積累[2]。研究發表在《癌癥發現》雜志上。

　　這意味著，常用的抗炎藥，有可能能夠成為免疫治療的一大助力！

　　COX-2及其下游的一種酶產物前列腺素PGE2與癌癥的關系其實早有研究，它倆在癌癥中上調，并與惡性腫瘤生長的多個方面有關。PGE2被證明在腫瘤免疫逃逸中起主導作用，而COX-2也被認為與“熱”腫瘤中相關的多種炎癥調節因子的表達具有負相關性。

　　COX抑制劑是常用的抗炎藥。這樣一類安全性已經被證實過的常用藥物，如果能用于癌癥治療，吸引力實在是太大了。

　　既然COX-2和PGE2已經在基因層面證實了其與腫瘤免疫微環境的相關性，為什么不能試一試把COX-2抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯用起來呢？

　　依靠著這樣一個構想，研究者們開始了他們的實驗。

　　他們發現，相較于野生型，在結腸癌CT26細胞以及低免疫原性的乳腺癌4T1細胞中，COX-2敲除的小鼠表現出了對抗PD-1治療的高響應性。而在COX-2敲除的4T1小鼠中恢復COX-2表達，使其正常生成PGE2，小鼠又表現出了對抗PD-1治療的抵抗性。

　　在確定了這條通路的激活確實能輔助免疫檢查點抑制劑治療之后，研究者吃下了一顆“定心丸”，下一步的目標可以轉向抗炎藥物了。

　　首先是非甾體抗炎藥，研究者選擇了一種選擇性的COX-2抑制劑塞來昔布。為了精確控制給藥劑量和給藥時間，研究者采用了一種新劑型，降低了以往研究中可能存在的試驗誤差。

　　研究者將人體的有效耐受劑量轉換至小鼠中得到30mg/kg這個數值，并聯合抗PD-1藥物給藥，發現聯合用藥小鼠相較于兩藥分別單藥給藥小鼠的腫瘤抑制程度更高，有高達65%的比例達到了抑制腫瘤進展以及顯著的生存獲益，小鼠的生存率也大大增加了。

　　聯用塞來昔布可以提升免疫治療效果

　　如果說到抗炎藥物聯用，其實最有發言權的并不是非甾體抗炎藥，而是糖皮質激素藥物。超過50%的免疫檢查點抑制劑治療中會發生嚴重的免疫相關不良反應（irAE），而針對嚴重的irAE，臨床上會選擇停用免疫檢查點抑制劑的同時加用糖皮質激素藥物。而糖皮質激素發揮抗炎作用的通路之一就是COX-2——PGE2。

　　于是研究者同樣對糖皮質激素的協同作用進行研究，發現聯合5天的甲強龍治療序貫3周的潑尼松治療比起單藥治療可以增加CT26小鼠的腫瘤根治率以及生存期。

　　同時為了排除抗炎治療是否起到了獨立于免疫系統之外的腫瘤治療作用，研究者又使用了免疫缺陷鼠模型進行研究，發現抗炎治療對免疫缺陷鼠并無獲益。

　　在我們的刻板印象中，包括控制irAE在內的糖皮質激素的作用往往是與免疫治療背道而馳的，那么在聯用后腫瘤消除小鼠中停止治療會不會造成腫瘤復發呢？研究者進行了進一步觀察同時發現并沒有這樣的現象，這說明抗炎藥物并不會對機體的長期免疫造成破壞。

　　聯用糖皮質激素也可以提升治療效果

　　研究者還分析了PGE2受體拮抗劑是否能和COX-2抑制劑一樣協同免疫檢查點抑制劑的治療。結果發現PGE2受體拮抗劑也可以通過干擾素γ等炎癥相關免疫通路協同免疫治療。

　　到了這一步，研究者想要更加確定什么樣的聯用方案會對免疫治療療效增強更有利，那么就需要找到最適藥物以及確定用法用量。

　　除了下游的PGE2之外，COX-2還可以合成多種炎癥介質，包括白三烯、血栓烷和其他具有促腫瘤或抗腫瘤功能的前列腺素。那么怎樣才能避免這些脫靶效應呢？研究者轉向了PGE2的受體——EP2和EP4，這兩個受體的抑制劑也同樣被證實有免疫治療協同作用，同時也證明了COX-2/PGE2/EP2-4軸為靶點的藥物可以改變腫瘤微環境，并增強免疫抑制劑的療效。

　　那么用法用量怎么確定呢？研究者發現PGE2的抑制帶來的免疫增強僅僅需要4h就能實現，然而來的快，走的也快，這表明腫瘤免疫微環境具有顯著的可塑性，其維持需要持續的治療性COX-2抑制，并可能每天給藥兩次或三次，以最大限度地發揮其對免疫檢查點抑制劑的協同作用。

　　相較于未聯用塞來昔布組，塞來昔布終劑量4h后有顯著療效，8h及24h無顯著療效

　　到了這里，COX-2抑制劑的免疫協同作用還未在人體中得到驗證。研究者通過使用最近開發的PDTF（源于患者的腫瘤片段）進行藥效研究，塞來昔布的加入減少了如IL6或CXCL1等致瘤前介質的產生，同時增強了CXCL9和CXCL10的釋放，而這兩個是IFN-γ驅動的細胞毒性T細胞的促進因子，對自然和治療誘導的抗腫瘤免疫至關重要。

　　將“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤，為免疫治療療效提升提供條件，不同于目前常見的增強免疫方案，將免疫逃逸的通路進行限制也是一種選擇，而抑制這條通路的還是一種現成的抗炎藥物，應用潛力巨大，未來可期！