HD的病因及發病機制不明(表1)，許多研究提示病毒感染及免疫異常可能是發病因素。
很多動物如雞，大鼠，小鼠，貓和牛的淋巴瘤可由病毒引起，通常是RNA病毒，目前，從流行病學，病毒學和免疫學方面均證明伯基特(Burkitt)淋巴瘤的發生與Epstein-Barr(EB)病毒有密切關系，大多數伯基特淋巴瘤患兒血清中EB病毒抗體滴度明顯增高，HD與傳染性單核細胞增多癥的既往史及EB病毒的接觸有關，由于EB病毒導致的傳染性單核細胞增多癥患者發生HD的危險性是一般人群的3～4倍。
一些先天性免疫缺陷病，如無丙種球蛋白血癥，較易發生淋巴瘤；腎移植接受免疫治療者，其發生腫瘤的危險性比正常人高200倍，其中1/3是淋巴瘤，又如類風濕關節炎，系統性紅斑狼瘡，免疫性溶血等自身免疫性疾病，易并發淋巴瘤，HD患者常有淋巴細胞轉化率和玫瑰花結形成率降低，皮膚遲發超敏反應陰性等細胞免疫缺陷表現，在疾病進展期IgG，IgA及IgM均下降，以IgM下降明顯，特別是淋巴細胞減少型尤著，說明體液免疫亦有缺陷。
文獻報道，HD和其他惡性淋巴瘤可發生在一個家族的多個成員中，估計一個HD患者的近親發生此病的危險性比一般人群高3～5倍，在單卵雙胞胎中HD的發病危險性比一般人群高100倍，而在雜合的雙胞胎中則沒有升高的危險性，有報道組織相容性抗原(HLA-A)與HD有明顯關系，即HLA-A11和W5，HLA-B7和W15者易患HD，部分有染色體異常的疾病，如先天愚型，先天性睪丸發育不全者，淋巴瘤的發生率較高，一些資料顯示，HD的發生可能和環境有關；也有報道其發生與服用苯妥英鈉(大侖丁)及接觸家畜特別是兔有關。