很長一段時間里，人們認為HIM是B細胞內源性缺陷導致的免疫球蛋白轉換障礙，直到1983年才認識到T細胞缺陷，不能向B細胞提供有效的輔助信息與HIM的發病有密切關系。1991年使用單克隆技術，發現XHIM是T細胞不能表達CD40L所致。CD40L，基因位于Xq26.3～27，長13kb，由5個外顯子和參插其間的4個內含子組成，其表達產物CD40配體(CD40L)屬腫瘤壞死因子(TNF)超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，主要以三倍體形式表達在活化的CD4+T細胞上。
CD40L基因突變的數據庫已建立，在75個突變中，42個為編碼區單個核苷酸置換(大多為錯義突變)，導致氨基酸置換和過早轉錄終止。其他突變類型有插入、大片基因缺失和非框架缺失。突變熱點主要集中在第5號外顯子。