患者，女，74歲。因“對稱性多關節腫痛5月余”于2015年6月29日入院。入院癥見:雙手近端指間關節、掌指關節、腕、肘、肩、膝、踝關節疼痛，屈伸不利。口咽干燥，飲食睡眠二便正常。體格檢查:體溫36．5℃，血壓146/84mmHg。患者雙手近端指間關節、掌指關節、腕、肘、肩、膝、踝關節壓痛，雙膝關節骨磨擦音陽性，雙下肢凹陷性水腫，無結節性紅斑，無口腔潰瘍。否認藥食物過敏史，否認接觸物過敏史。輔助檢查:RF(類風濕因子)5750IU/ML，CCP(抗環瓜氨酸多肽抗體)482．8IU/ML，CRP(C反應蛋白)121mg/L，血常規:WBC(白細胞)8.66×109/L，RBC(紅細胞)3．11×1012/L，HB(血紅蛋白)92g/L，PLT(血小板)354×109/L，肝功正常，腎功正常。診斷為關節炎">類風濕關節炎。治療上口服甲氨蝶呤片10mg，每周1次;葉酸片5mg，每天1次;來氟米特片20mg，睡前服用;配合清熱解毒、活血化瘀類中藥治療。治療好轉后于2015年7月7日出院。出院后繼續口服甲氨蝶呤片10mg，每周1次;葉酸片5mg，每天1次;來氟米特片20mg，睡前服用。2015年7月22日，患者因“口腔黏膜腫脹糜爛、進食困難5d”再次入院。入院癥見:口腔黏膜、舌下多處糜爛，伴有疼痛及血性分泌物，上下唇腫脹疼痛，進食困難。各關節未述明顯不適。納眠差，二便可。體格檢查:體溫36．5℃，血壓149/87mmHg。患者神志清楚，急性痛苦面容，口腔黏膜、舌下多處糜爛，伴有血性分泌物，上下唇腫脹，肛周皮膚糜爛發紅，無黑便。心肺功能未見異常。血常規:白細胞2．12×109/L，中性粒細胞絕對值0．81×109/L，淋巴細胞絕對值0．77×109/L，單核細胞絕對值0×109/L，紅細胞3.09×1012/L，血紅蛋白88g/L，血小板16×109/L。紅細胞沉降率96mm/h。肝功:總蛋白56．5g/L，白蛋白31．9g/L，腎功:肌酐36μmol/L，尿酸147μmol/L，β2微球蛋白1．9mg/L。初步診斷為藥物相關性全血細胞減少、類風濕關節炎。立即停用甲氨蝶呤，給以重組人粒細胞刺激因子150μg，皮下注射，每天1次;刺激骨髓造血，輸入血小板1個治療量;蘭索拉唑30mg，靜脈滴注，每8小時1次，預防消化道出血，人血白蛋白10g，靜脈滴注，每天1次，補充蛋白;哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉3．375g，靜脈滴注，每天2次，抗感染;口服凝血酶預防消化道出血;康復新液灌腸清洗肛周修復肛周破損黏膜。服益氣補血中藥，方為八珍湯加減，整方為:黨參20g，黃芪30g，茯苓15g，白術15g，熟地20g，當歸15g，白芍20g，山藥30g，陳皮9g，甘草6g，水煎服，每天1劑，早晚分服。并進行對癥治療、營養支持、口腔護理、肛周黏膜護理。25日血常規示:白細胞1．66×109/L，紅細胞2．93×1012/L，血小板45×109/L，體溫:38.5℃。重組人粒細胞刺激因子用法用量改為150μg，皮下注射，每天2次，并加用莫西沙星0．4g，靜脈滴注，每天1次，抗感染。27日血常規示:白細胞2．85×109/L，紅細胞2．64×1012/L，血小板52×109/L，體溫:37．3℃，停用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉。29日血常規示白細胞33．38×109/L，紅細胞3．05×1012/L，血小板58×109/L。體溫降至正常，口腔、肛周的黏膜糜爛明顯減輕，已無血性分泌物，停用重組人粒細胞刺激因子，2d后停用莫西沙星。8月6日血常規示白細胞和血小板已恢復正常。雙唇腫脹消退，口腔黏膜、舌下糜爛痊愈，可正常進食。
討論
類風濕關節炎是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病。甲氨蝶呤具有很強的免疫抑制作用。它選擇性地作用于增殖中的細胞，阻止免疫母細胞的進一步分裂增殖。甲氨蝶呤還具有很強的抗炎作用，其抗炎作用部分是由于抑制細胞增殖的結果，部分是由于能抑制對組胺等炎癥性介質的反應。甲氨蝶呤治療類風濕關節炎屬于改善病情抗風濕藥，其療效可靠，應用廣泛。口服、肌內注射、關節腔內或靜脈注射均有效，每周給藥1次，常用劑量為7．5～20mg/周。該患者甲氨蝶呤片用法用量為每次10mg，口服，每周給藥1次，共服藥3次，累計用量為30mg。2015年7月23～27日3次血常規顯示骨髓抑制，其三系變化。小劑量甲氨蝶呤常見的不良反應有惡心、口腔炎、腹瀉、脫發、皮疹及肝損害，少數出現骨髓抑制，偶見肺間質病變。骨髓抑制在劑量較大時最常見，主要表現為外周血細胞數量減少，以白細胞下降為主，也可出現血小板、紅細胞減少。藥物作用的產生與藥物劑量、代謝、個體對藥物的敏感性有關。甲氨蝶呤的不良反應與血液中甲氨蝶呤濃度、多聚谷氨酸甲氨蝶呤(甲氨蝶呤在細胞內的代謝物)聚合量及腎臟的排泄功能有極大關系。本例患者腎功能未見減退，排除藥物蓄積。患者在3周內甲氨蝶呤的給藥總量為30mg，就出現了明顯的骨髓抑制及黏膜損害，分析原因有:(1)患者個人體質對甲氨蝶呤高度敏感。在服用甲氨蝶呤后患者的RF(類風濕因子)、CCP(抗環瓜氨酸多肽抗體)快速下降也佐證了這一點。說明個體對甲氨蝶呤存在明顯的個體差異。(2)患者年老，骨髓脂肪組織增多，造血紅骨髓減少，造血功能相對低下。
因此，(1)小劑量甲氨蝶呤導致的骨髓抑制雖然少見，但應該引起臨床醫師的重視，臨床應遵循個體化治療原則，有學者研究認為在小劑量甲氨蝶呤治療中也應監測其血藥濃度，實施個體化給藥。(2)老年患者服用甲氨蝶呤需更加謹慎，第1個月給藥應每周查血常規1次，以便及早發現有無骨髓抑制的情況。(3)本例患者嚴重的骨髓抑制及黏膜損害能得到迅速治愈還得益于中藥八珍湯的使用。傳統醫學認為八珍湯能益氣補血，主治氣血兩虛證，可以改善貧血，加速創面收口，增進食欲。現代研究也證實了八珍湯對外周血象和骨髓造血微環境均有改善作用。