轉移 RNA (tRNA) 衍生的小RNA (tsRNA) 是一種新型的非編碼小 RNA，可通過酶從 tRNA 上切割下來，在轉錄和翻譯水平調節基因表達。tRNA的化學修飾可以直接影響 tsRNA 的產生和生物學功能。tsRNA參與多種疾病的發病機制，包括免疫紊亂、代謝紊亂和惡性腫瘤的發展，并且是各種疾病的潛在診斷生物標志物和治療靶點。
tRNA由70-90個核苷酸組成，是一類具有L形三級結構和“三葉草”形二級結構的RNA，它的主要作用是在mRNA的指導下將氨基酸攜帶到核糖體中進行蛋白質合成。在這個過程中，tRNA可以被幾種酶特異性切割成許多小片段。 tsRNAs 主要分為 tRNA 衍生片段 (tRFs) 和tRNA 半部分。
引自“Deciphering the tRNA-derived small RNAs: origin, development,and future”
表觀轉錄組學的一個核心特征是 RNA 的化學修飾，特別是在 tRNA 和 rRNA 中，堿基修飾普遍存在。對 tRNA 的各種修飾不僅對 tRNA 功能產生影響，而且還決定了 tsRNA 產生的命運。
在轉錄后水平，甲基化是tRNA 的常見化學修飾，甲基轉移酶 NSun2 的丟失直接導致 tRNA 低甲基化， 低甲基化 tRNA 對 ANG具有高親和力，將其切割，導致 5' tRNA 片段的積累。積累的 5' tRNA 被證明能夠激活未加帽的翻譯抑制程序]，從而導致蛋白質合成減少。
tsRNA還直接參與RNA 沉默 ，tRNA衍生物表現出miRNA 樣效應。tRFs可以與 Argonaute (AGO) 蛋白形成復合物，與靶基因mRNA 的 3'非翻譯區(3'UTR) 相互作用并抑制靶基因的表達。源自 tRNA-Gly-GCC的tRF-3 （命名：CU1276），具有B細胞淋巴瘤中miRNA 的功能特征，包括與 AGO 蛋白的物理結合和 mRNA 轉錄的序列特異性抑制。此外，細胞質中的 5'tiRNA 與tRNase ZL（tRNA核酸內切酶）作為小向導 RNA 相互作用，引導 5'tiRNA-tRNase ZL復合物特異性結合并切割靶基因，從而下調靶基因的表達水平。各項發現表明，tRFs 和 tiRNAs 直接參與 RNA 沉默，其機制類似于miRNAs。
此外，tsRNA還參與免疫過程。當免疫系統無法區分自身和外來抗原時，就會發生自身免疫性疾病，從而引起免疫反應，從而對身體造成損害。系統性紅斑狼瘡(SLE) 是一種具有代表性的自身免疫性疾病，與多變的臨床特征和復雜的病理機制有關。與正常對照相比，總共有 355 個 tsRNA 在 SLE中差異表達。在 GO 和 KEGG 通路分析中，建立了 tsRNA 及其相關靶基因，以豐富免疫反應和免疫系統過程，以及 Th1 和 Th2細胞分化、T 細胞受體等信號通路。tRF-3009在 SLE 的 CD4+ T 細胞中高表達，并且與 SLE 疾病活動指數、狼瘡腎炎和血清IFNα 水平呈正相關。從機制上講，tRF-3009 水平與 ATP 和ROS 水平一起通過 IFNα 處理升高。在tRF-3009敲低后，IFN-α 誘導的 ROS 和 ATP 被抑制。這些發現暗示 tRF-3009 可能通過調節 IFN-α 誘導的 CD4+ T細胞氧化磷酸化 (OXPHOS) 參與 SLE 的發展。并且，MSC-外泌體中的 tsRNA-21109 可能通過抑制巨噬細胞向 M1表型的極化來減輕 SLE 癥狀 。
事實上，作為新型sncRNA，tRF 和 tiRNA 也參與了不同的代謝途徑。精子 tsRNA 可以作為潛在的載體，幫助母體高脂飲食 (HFD)誘導的成癮行為和致肥胖表型的代際傳遞。母體HFD在第一代（F1）誘導肥胖表型；在將從 F1 雄性大鼠精子中分離的 tRF注射到健康的受精個體中后，可以復制 F1 中的表型。因此，tRFs 在代謝紊亂的代際遺傳中發揮作用。
惡性腫瘤中tsRNA 經常失調。tsRNA在乳腺癌中表達失調，揭示了 tsRNAs受癌基因調控，并在不同的乳腺癌階段差異表達。ts-29的表達水平從乳腺癌的早期到晚期逐漸降低，而ts-3的表達水平在乳腺癌的晚期顯著下調。由此，鑒定了四種選擇性響應腫瘤抑制因子RUNX1 表達的 tsRNA（ts-19、ts-29、ts-46 和 ts-112）。研究已顯示可促進正常乳腺上皮和乳腺癌細胞增殖的ts-112 在 RUNX1 過表達細胞中顯著下調。同時，在乳腺癌細胞外載體 (EVs) 中檢測到 tsRNAs 水平升高。這些 tsRNA的特征與腫瘤中已知的 miRNA 的組合表明，EV 在循環中的癌細胞中的特異性大大增強，將它們與其他細胞來源的 EV 區分開來。
引自“Deciphering the tRNA-derived small RNAs: origin, development,and future”
今天，tRFs和 tiRNA在臨床應用中作為生物標志物的潛力正在逐漸顯現。 tRFs 和 tiRNAs 大量存在于血清或唾液中，HER2 + EBC患者中抑制的 tRF-Glu-CTC-003 水平與較差的總生存期和無病生存期結果相關。這些tRF 是 EBC的潛在診斷生物標志物。此外，tsRNA 可以選擇性地輸出到 Evs 中，外泌體攜帶的 tsRNA已被用作臨床診斷應用的生物標志物。各項研究表明外泌體 tsRNA 是潛在的“液體活檢”腫瘤診斷生物標志物。這也是迄今發現tsRNA最重要的臨床價值。
總之，越來越多的新 tsRNA 被鑒定出來，它們在疾病中的作用和潛在機制不斷被闡明。對 tsRNA 的深入研究將闡明疾病的發生和發展。未來，tRNA衍生物將作為新的診斷生物標志物和治療靶點, 具有重要的臨床價值。