山中伸彌PNAS：提高干細胞重編程效率的新方法

　　 最近在美國國家科學院學報PNAS上發表的一項研究中，諾獎得主、首次制備了誘導多功能干細胞（iPSCs）的山中伸彌（Shinya Yamanaka）博士，和他Gladstone研究所的同事，通過對一種罕見的遺傳性疾病進行研究，找到了一種方法來提高干細胞重編程的效率。

　　iPSCs——從皮膚細胞制備而來的干細胞，可以轉化成身體中任何類型的細胞，從而徹底改變了生物醫學科學。它們有助于再生醫學和藥物發現的突破，從而超越了研究人員曾經想到的可能性。但是，就像任何新技術一樣，iPSCs也有需要改進的空間。例如，使用現有的技術，只有不到百分之一的成人皮膚細胞被重編程為iPSCs。

　　Gladstone研究所高級研究員、日本iPSC研究和應用中心（CiRA）主任山中伸彌說：“iPSCs的制備效率低下，是將這一技術應用于生物醫學的一個主要障礙。我們的研究發現了一種令人驚訝的方式，可增加我們生成的iPSCs的數量。”

　　科學家們以一個非常不同的目標開始：制備一個細胞模型來研究進行性骨化性纖維發育不良（FOP）。這種極為罕見的遺傳性疾病，可導致肌肉、肌腱和韌帶轉化成骨質，因此綽號“石人綜合癥”。這種疾病是由ACVR1基因中的一個突變造成的，它能過度激活一個對于胚胎發育非常重要的細胞信號過程，并涉及一個稱為BMP的蛋白質。

　　令人驚訝的是，科學家們發現，與健康者相比，他們用來自FOP患者的細胞制備出的iPSCs細胞更多。他們認為，這是因為BMP信號可促進細胞更新——一個細胞復制的能力，并使它們保持在一個多功能的狀態，能夠成為任何類型的細胞。這兩個特征是干細胞的關鍵特性。為了證實他們的預感，研究人員阻止BMP信號通路，這會導致FOP患者細胞產生更少的iPSCs。相反，激活這個信號通路可產生更多的iPSCs。

　　本文第一作者、山中伸彌以前的博士后Yohei Hayashi博士說：“最初，我們想建立一個FOP模型，也許可以幫助我們了解特定基因突變如何影響骨形成。我們驚奇地發現，來自FOP患者的細胞比來自健康人的細胞能夠更高效地重編程。我們認為，這可能是因為導致骨細胞增殖的相同途徑，也有助于干細胞再生。”

　　本文共同作者、Gladstone研究所高級研究員Bruce Conklin補充說：“這項研究首次表明，一個自然發生的基因突變可提高iPSC生成的效率。用攜帶遺傳突變患者的細胞制備iPSCs不僅對疾病模型是有用的，而且也為重編程過程提供了新的見解。”

　　前不久，山中伸彌及其Gladstone心血管疾病研究所的科學家們用白血病抑制因子（LIF）、骨形成蛋白4（BMP4）、溶血磷脂酸（LPA）和抗壞血酸（AA）由小將小鼠始發態多能干細胞轉化為原始態多能干細胞。這項研究發表在十月十四日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上。相關閱讀：山中伸彌PNAS發表細胞重編程新成果。

　　另外，今年2月份，山中伸彌還在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》雜志上發表綜述文章，全面回顧了iPS重編程的發展歷程。相關閱讀：山中伸彌Nature綜述：iPS重編程這十年。

　　推薦原文：

　　BMP-SMAD-ID promotes reprogramming to pluripotency by inhibiting p16/INK4A-dependent senescence, PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1603668113