山大齊魯醫院JBC發表膠質瘤新成果

　    報道：在2014年3月5日《The Journal of Biological Chemistry》雜志在線發表的一項研究中，山東大學齊魯醫院李剛教授帶領的研究小組發現，一種植物天然產物——葫蘆素I，可在體內和體外誘導惡性膠質瘤的保護性自噬。該研究結果為葫蘆素I介導的GBM細胞死亡背后的分子機制，提供了新的見解，并有望為罹患GBM的患者帶來有效的療法。

　　包括神經膠質瘤在 內的多種腫瘤，都表現出信號轉換器和轉錄激活因子3（STAT3）的異常激活，其對于惡性轉化和腫瘤細胞的存活具有舉足輕重的作用，阻斷STAT3的異常 激活，可抑制腫瘤的生長和存活，誘導細胞死亡，而對正常細胞只有很少的副作用。因此，抑制STAT3的活性，被認為是一種有效的癌癥治療方法。

　　葫蘆素I（Cucurbitacin I）是葫蘆素家族中的一員，是從不同的植物種屬中分離的植物天然產物，如葫蘆科和十字花科。可選擇性抑制JAK2/STAT3的活性，幾個世紀以來在中 國、印度、巴西和秘魯被用作民間醫藥。越來越多的證據表明，葫蘆素I對多種類型的腫瘤細胞具有強效的抗癌作用，例如乳腺癌、肺癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤 和神經膠質瘤，可顯著提高腫瘤免疫治療的作用。天然產物用于疾病治療的相關新聞：天然真菌產物可提供老年癡呆癥療法。

　　多形性成膠質細胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM），被世界衛生組織列為IV級星形細胞瘤，是最具侵略性的神經膠質瘤形式，占所有神經膠質瘤的54%。即使通過手術、化療和 放射療法相結合，GBM患者只在中位生存時間（大約12到14個月）內有極小的改善，或者5年的生存率（小于5%），因此迫切需要新的治療方法來改善他們 的預后。因為在GBM中，JAK2/STAT3作為腫瘤細胞存活、增殖和侵襲的一個關鍵驅動器，已經引起研究人員的很大關注，所以可以利用它來開發一種新 的GBM療法。

　　巨自噬（Macroautophagy，以下簡稱自噬），被稱為程序性細胞死亡類型II，具有重要的穩態作用，介導功能障礙的或受損的細胞器的移 除，這些細胞器在細胞新陳代謝中被消化和回收；因此，可以在代謝應激條件下維持癌癥的生存，介導對抗癌療法（如放射、化療和一些有針對性的療法）的抗性。 越來越多的證據表明，抑制自噬可促進癌細胞死亡，并加強各種抗癌療法的療效，表明自噬作為一種機制能夠使腫瘤細胞挺過抗腫瘤藥物的治療而存活下來。用自噬 抑制劑（例如氯喹）或敲除重要的自噬基因（beclin-1，ATG基因）治療這些細胞，可導致增強療法誘導的細胞凋亡。這些研究結果已經引起多個臨床試 驗的啟動，這些試驗將自噬抑制劑和多種癌癥類型的化療藥物結合起來。

　　這項研究結果表明，葫蘆素I能夠誘導自噬和細胞凋亡。研究人員發現，GBM細胞接觸葫蘆素I后，通過激活bcl-2家族蛋白，引起了顯著的凋亡細胞 死亡。用葫蘆素I治療細胞，能夠上調Beclin 1表達和觸發自噬體的形成和積累，以及LC3I到LC3II的轉換。在葫蘆素I誘導的自噬過程中，AMPK/mTOR/p70S6K通路（而不是PI3K /AKT通路）也被激活，并伴隨有HIF-1α的降低。FG-4497誘導的HIF-1α穩定超表達，能夠阻止葫蘆素I誘導的自噬和bcl-2的下調表 達。研究人員還指出，敲除beclin 1或用自噬抑制劑3-methyladenine治療，也能抑制葫蘆素I誘導的自噬。通過免疫共沉淀實驗，研究人員表明，在用葫蘆素治療后的細胞 內，Bcl-2和Beclin 1/hVps34的相互作用顯著降低。此外，敲除beclin 1或用溶酶體抑制劑chloroquine治療，可促使癌細胞為葫蘆素I誘導的細胞凋亡。

　　最后，研究人員用一個移植瘤模型，在體外又發現了葫蘆素I誘導細胞凋亡和自噬的證據。這項研究成果為葫蘆素I介導的GBM細胞死亡背后的分子機制， 提供了新的見解，有望為罹患GBM的患者帶來有效的療法，并將為未來調查葫蘆素I介導的抗癌活性在GBM中的應用，提供了基礎。

　　注：李剛，男，醫學博士。現任神經外科副主任、主任醫師、教授、博士生導師。1988年畢業于山東醫科大學醫療系六年制英語班，1994年晉升為主 治醫師，1998年獲山東醫科大學碩士學位，1998至2000年在美國康州哈特福德醫院研修，2000年晉升為副主任醫師、副教授，2003年獲山東大 學醫學博士學位，同年破格晉升為主任醫師、教授，2004年遴選為博士生導師。近年來主要從事腦膠質瘤的生物學特性及基因治療方面的研究。主要包 括：IL-6自分泌環路與膠質瘤細胞的相關研究；STAT3與人腦膠質瘤的相關性研究；阻斷STAT3對膠質瘤的生物學特性的影響；IL-6在人腦膠質瘤 侵襲性中的作用及機制研究；Fasudil對膠質瘤細胞侵襲性的影響及機制研究；SIM-2基因在人腦膠質瘤中的表達與意義等。