帕金森癥起源觀念受到挑戰

　　帕金森病影響著世界上大約七百萬到一千萬的人口，患上該病就意味著會逐漸失去行動能力，并出現一些精神紊亂癥狀以及認知損傷。普遍觀點認為，帕金森病是由于線粒體功能障礙引起，相關閱讀：Nature發布帕金森病研究重要發現；Science揭示帕金森病病因基礎。然而，最近在果蠅中的一項研究顯示，發生在帕金森病中的神經退化，是由于細胞中的內質網應激，而不是之前認為的線粒體功能障礙。這項研究發現，當使用某些化學物質阻斷內質網應激時，與疾病相關的神經元死亡就受到抑制。相關研究結果發表在《Cell Death & Disease》。

　　一些遺傳形式的早發性帕金森病，通常歸咎于線粒體的功能障礙。沒有可靠的能量來源，神經元將退化和死亡。這可能并不是受到帕金森癥影響的細胞內所發生的全部事情。英國萊斯特大學MRC毒理學部門的研究人員，利用常見的果蠅進行深入調查；之所以使用果蠅，是因為它們為人類提供了一個良好的遺傳學模型。

　　在人類受試者開展的研究，對于闡明神經退行性過程背后的信號通路和細胞過程，作用有限。這是因為，道德和技術約束限制了在人類身上進行遺傳分析的程度。

　　果蠅是理解人類疾病分子機制的一種行之有效的動物模型。這是因為，大約75%的人類致病基因以類似的形式存在于果蠅中。同時，它們很容易操作，繁殖迅速，有很多工具都可以用來操縱果蠅的任何基因。在果蠅中，潛在的治療藥物可以與食物混合，并很容易進行測試。

　　有研究發現，具有損壞線粒體的神經元，大部分損傷來源于一個相關但不同的來源——附近迷宮一般的內質網(ER)。ER有重要的蛋白質折疊工作，所以它們可以做細胞內絕大多數的工作。錯誤折疊的蛋白質被細胞識別為是危險的。如果有太多這些有害蛋白質存在的話，細胞就停止蛋白質生產。雖然這個系統是保護性的，它也阻礙關鍵蛋白質的生產，這最終會導致神經元的死亡。

　　為了查明ER應激是否可能在帕金森氏癥中起作用，Miguel Martins博士領導的研究小組分析了攜帶pink1或parkin基因突變形式的果蠅。pink1和parkin的突變形式已知可通過防止缺陷線粒體的處理，而使神經元缺乏能量而餓死。這些基因在人類中也是突變的，并會導致疾病的遺傳性版本。攜帶一個突變的果蠅，很像帕金森病人，它們移動的更慢，并具有變弱的肌肉。昆蟲掙扎著向前飛，并且它們大腦中失去了多巴胺能神經元——帕金森病的典型特征。

　　Miguel的研究小組發現，與普通果蠅相比，突變體果蠅經歷了大量的ER應激。變異果蠅不能像非突變果蠅那樣快速地制造蛋白質。它們也有高水平的蛋白質折疊分子BiP——應激的一個明顯信號。

　　pink1和parkin基因的一個功能是，幫助降解線粒體融合蛋白（mitofusin）——可將內質網連接到線粒體。變異果蠅有豐富的這種蛋白質。有研究發現，與正常果蠅相比，突變體果蠅有更多的線粒體附著于ER。出于這個原因，研究人員認為，ER應激與線粒體的額外連接有關，從而防止了缺陷版本的細胞器被去除。

　　有更多這些連接的變異果蠅，有更少的多巴胺能神經元，這可能會對大腦產生不利的影響。通過減少這些連接的數量，可以防止神經元的損失。當研究人員實驗性地降低突變體果蠅中的線粒體融合蛋白數量時，盡管線粒體本身仍然是有缺陷的，但連接數量下降，神經元數量再次增加。果蠅的肌肉也仍然保持健康。

　　這些結果表明，帕金森病中看到的神經退化，是ER應激的結果，而不是由于線粒體的功能障礙。科學家們通過減少線粒體融合蛋白，或者用化學物質阻斷ER應激的作用，都能夠防止突變果蠅中的神經退化。

　　Miguel Martins博士說：“這項研究對于普遍認為的‘帕金森病是由于線粒體故障引起’的觀點，提出了挑戰。通過在疾病模型中識別和預防ER應激，我們就有可能防止神經退化疾病。這樣的實驗室實驗，可讓我們看到ER應激對帕金森病產生了什么影響。而目前為止這些結果只適用于果蠅，我們認為，進一步的研究可以發現，在人類中進行相同的干預，可能幫助治療某些形式的帕金森氏癥。”