常見睡眠障礙疾病的靜息態功能磁共振研究進展

　　睡眠對人類日常生活及身心健康至關重要，人一生中約有1/3的時間是在睡眠中度過。睡眠障礙（sleep disorder）不僅影響生活質量也對人類身心健康產生嚴重的負面影響，目前普遍認為當睡眠的質和/或量的發生異常，或者睡眠與覺醒節律發生異常的時候，即可稱為睡眠障礙。

　　根據睡眠障礙的國際分類（ICSD）可將睡眠障礙疾病分為八大類：（1）失眠；（2）睡眠相關呼吸障礙；（3）中樞性睡眠增多；（4）晝夜節律睡眠覺醒障礙；（5）異態睡眠；（6）睡眠相關運動障礙；（7）獨立癥候群，正常變異及尚未明確的問題；（8）其他睡眠障礙。可見睡眠障礙是多種睡眠疾病的一個總稱，其中僅不同程度的失眠在普通人群中的發生率就高達35%。

　　總的來說，目前在臨床及腦功能磁共振的研究中，常見的睡眠障礙疾病有：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、原發性失眠（primary insomnia，PI）、不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）等。

　　在眾多關于睡眠障礙的相關研究中，BOLD-fMRI能夠從功能層面揭示疾病神經病理學機制，并可能提供影像學層面的證據。目前，利用BOLD-fMRI方法對睡眠障礙的研究多集中于靜息態與任務態兩種。與任務態BOLD-fMRI相比，靜息態BOLD-fMRI具有易獲取、可重復性強及不需特殊任務刺激等優點。靜息態BOLDfMRI的數據處理和分析方法主要有：（1）靜息態局部腦活動相關的分析方法：局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）；（2）功能連接（functional connectivity，FC）等。本文將著重對上述常見睡眠障礙疾病的腦靜息態BOLD-fMRI研究現狀與進展進行綜述，以此加深人們對睡眠障礙的認識。

　　1.BOLD-fMRI在睡眠障礙中的研究現況

　　1）阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）

　　阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）通常是指以睡眠期間反復出現呼吸暫停和低通氣為基本特征，同時由于上氣道異常阻塞或塌陷引起的睡眠障礙疾病，OSAS能夠引起認知功能受損、注意力下降、工作及情景記憶功能和執行功能損害等。目前有學者甚至認為咽部肌群調節功能及中樞調節功能異常也是其發病機制之一。早年便有國外學者利用任務態fMRI的方法發現了OSAS患者腦功能活動及網絡的異常變化，由于靜息態fMRI技術不斷的發展及其自身獨特的優點，所以近年來靜息態fMRI的研究在國內外得到了較廣泛的關注。

　　張泉等便率先運用靜息態ReHo的方法研究OSAS患者局部腦活動的變化。結果顯示ReHo值升高的區域主要位于感覺運動相關的多個腦區；而ReHo值降低的區域主要位于認知功能相關的腦區。Santarnecchi等也發現這種局部腦活動的變化在雙側丘腦、軀體感覺和運動相關腦區升高；在右側顳葉、頂葉和額葉等區域降低。此研究表明這種大腦半球部分腦區功能結構的變化可能是由于OSAS患者功能適應與適應不良相互作用所引起。

　　Peng等還發現右側楔前葉的ReHo值降低，而且與睡眠時間呈顯著的負相關，這提示睡眠時間的減少可能是楔前葉功能紊亂的重要因素，有望成為OSAS患者腦損害的早期生物學指標。一項關于OSAS患者的ALFF研究結果顯示，較對照組，OSAS患者組左側額下回的ALFF值增高；右側楔前葉和雙側后扣帶回的ALFF值減低；而且患者組中這些ALFF值相對減低的腦區與其最低血氧飽和度及蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分呈顯著正相關。這些結果提示OSAS發病機制可能與默認模式網絡（default mode network，DMN）內部（如右側楔前葉和雙側后扣帶回）功能紊亂及額葉的適應性代償有關。

　　李海軍等的研究還分析了不同頻段（slow-4頻段與slow-5頻段）之間部分腦區也存在ALFF的差異，即slow-4（0.027～0.073Hz）頻段較slow-5頻段（0.01～0.027Hz），在雙側額中回、直回ALFF值顯著減低；左側顳上極ALFF值顯著增高。這說明OSAS患者局部腦區自發活動的改變具有頻率依賴性。近年來也有學者利用功能連接（fuctional connection,FC）的方法研究OSAS患者大腦內在神經網絡的變化。

　　Li等研究發現較健康對照組，在DMN內部，即右側海馬和三個DMN亞區（右側后扣帶回及內側前額葉皮質、左內側顳葉）的FC顯著降低，研究者認為這種選擇性的損害可能會成為認知功能受損的影像指標。Tahmasian等研究也認為海馬是OSAS患者神經病理學機制的重要節點之一。Park等分別以雙側島葉為種子點，并研究其與全腦廣泛體素的FC變化。結果顯示雙側島葉主要與節律調整、情感、執行功能和感覺運動相關腦區存在著FC的顯著變化。這些FC的變化很可能影響到交感及副交感神經的相互作用以及感覺運動的整合。Park等的另一項研究從功能網絡整合與分化的角度出發也得出了類似的結果，同時研究者還認為這種功能網絡水平的變化可能會在腦結構變化之前就已經發生。

　　總體來說，從功能MRI的視角來看，上述研究揭示的異常腦功能活動和腦網絡的變化可能與OSAS患者認知及感覺運動等功能密切相關，這為OSAS病理生理學機制及其認知功能受損等異常行為表現提供了重要的影像依據。

　　2）原發性失眠

　　原發性失眠（PI）指伴有入睡困難和/或睡眠維持障礙的中樞神經系統功能紊亂，這種狀態至少需持續一個月以上，同時需排除由于其他疾病、藥物以及精神和環境因素而引起的失眠。有文獻指出PI目前主要是由于患者處于高覺醒狀態或覺醒的內在節律異常引起。Wang等分析了對照組與PI組ReHo值的差異，結果顯示PI患者組較對照組ReHo值升高的腦區主要包括左側腦島、右側前扣帶回、雙側中央前回及左側楔葉；ReHo值減低的腦區主要包括右側中扣帶回皮質和左側梭狀回。這些ReHo改變腦區多位于情緒、運動感覺及視覺相關的腦區，其中部分腦區的活躍程度（ReHo值）與焦慮或抑郁評分存在顯著的相關性，說明這些腦區活躍程度的改變可能與PI患者異常的行為學表現（如：焦慮、抑郁）有關。

　　Dai等也發現PI患者也發現雙側扣帶回及右側小腦ReHo值的升高；梭狀回的ReHo值減低。Li等發現較健康對照組，ALFF值增高的腦區主要位于右側顳中/下回及枕葉；ALFF值減低的腦區主要位于左側眶額回/額下回，右側額中回，左下頂葉和雙側小腦后葉。他們還發現左側眶額回皮層/額下回的ALFF值與PI病程長短存在著顯著的負相關；左側頂下小葉的ALFF值與匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分也顯著負相關。

　　這些結果表明PI患者在高級認知功能、警覺、注意力、視聽覺相關腦區存在腦自發活動的改變；同時研究者認為從高覺醒的觀點來看，PI患者局部神經元隨著長期過度的激活，可能導致靜息狀態下局部神經元疲勞，從而導致該區域的自發活動功能減弱，影響PI患者認知功能等。同時Zhou等發現PI失眠患者部分腦區ALFF的改變具有頻率依賴性，這為理解PI病理生理學變化提供了新的見解。

　　從FC的損害來角度說，有研究發現PI患者丘腦與前扣帶回及眶額葉皮層、海馬、尾狀核、殼核的FC降低，研究者認為這可能與PI患者情緒處理、認知和記憶功能下降及睡眠與覺醒節律的調節異常有關。Baglioni等在研究失眠障礙的時候也發現丘腦的活躍度顯著增高，說明丘腦在失眠的神經病理學變化中扮演著關鍵作用。Paceschott等發現較對照組，PI組及廣泛焦慮障礙組在情緒調節環路內的FC均降低（如：左側丘腦與右側前扣帶回的FC減低），這說明失眠能夠影響人類的情緒變化，而且從功能影響層面證實了PI能夠增加患焦慮癥的風險。

　　靜息態BOLD-fMRI方法能夠為PI患者高覺醒理論提供證據和補充，同時還發現情緒環路、感覺運動等腦功能活動的調節可能存在異常，這可能與PI患者焦慮、抑郁、認知功能的異常有著密切關系。

　　3）不寧腿綜合征

　　不寧腿綜合征（RLS）是以雙下肢如蟲爬、灼燒、針刺等難以忍受且難以言述的異常感覺為特征睡眠障礙疾病，以歐美國家的老年女性多見。其發病機制主要有兩種學說，即腦內多巴胺能系統功能障礙及腦內鐵質減低學說。最近Zhuo等研究發現較對照組，RSL組在尾狀核、丘腦及邊緣系統等ReHo值增高，提示RSL患者可能存在情感處理、情緒控制及皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路的功能紊亂。Liu等在RSL患者無癥狀期間采集其靜息態BLOD信號，發現RSL患者ALFF值在部分感覺運動和視覺腦區顯著減低。經顱磁刺激（rTMS）治療后能夠提高感覺運動及枕部部分腦區的活躍度，從而改善RSL癥狀。

　　一項關于RSL靜息態FC的研究結果顯示，丘腦與右側海馬旁回等多個腦區的FC減低；與右側額中回的FC增高，除此之外還發現RSL的嚴重程度與丘腦和右側海馬旁回的功能連接度呈負相關。研究者認為這些FC的改變可能影響到RLS的相關臨床癥狀，也可能與其軀體感覺的異常有關。

　　另一項關于RLS患者DMN的研究不僅發現靜息狀態下DMN內部分腦區的功能連接降低和丘腦功能連接的升高，而且還發現兩者之間的功能連接強度存在著顯著的負相關。研究者認為可能存在DMN對于某些腦區異常的感覺信息處理能力減弱引起，與此同時丘腦環路的功能連接增強可能有助于抑制或防止靜息狀態下RLS產生不良的臨床癥狀。局部腦活動及FC的變化可能與RLS不良癥狀的產生和抑制有關，如丘腦的腦活動或FC變化可能在RLS中發病機制中占據重要作用。

　　2.問題與展望

　　由于不同睡眠障礙疾病的病理生理學變化和發病機制并不完全一致，故上述研究也存在局限性：（1）即使是同一種睡眠障礙疾病的靜息態BOLD-fMRI的研究結果也存在諸多不一致。這可能與樣本量過小、疾病嚴重程度或表現形式不同、性別和年齡差異等因素有關。故未來研究需進一步考慮這些因素對于腦活動和腦網絡變化的影響。（2）目前對睡眠狀況的評價標準不統一，今后研究中須注意統一和客觀評價。如多導睡眠儀、權威的睡眠相關量表等；還引入多種認知、情感功能等有關的神經心理學量表。（3）缺乏縱向長期隨訪研究。上述部分腦功能和網絡的改變可能是睡眠障礙發生的機制，但也未能證明是長期睡眠障礙引起的繼發性改變，故尚有待于深入細致研究。（4）靜息態BOLD-fMRI缺陷是缺乏實時腦電圖（EEG）的監測，無法準確判斷患者是否處于睡眠狀態、也無法判斷是否真正處于靜息狀態。未來EEG聯合MRI的技術必將應用于睡眠障礙的研究之中，并將在相關研究中發揮重要作用。

　　總之，睡眠障礙可引起人類多種異常的行為學表現，如認知功能下降、情緒調節功能異常等。基于靜息態BOLD-fMRI的方法能夠了解其病理生理學及適應性代償機制，并有望發現睡眠障礙早期的生物學標記，對臨床治療及睡眠干預發揮著重要作用。