干細胞也內卷！“卷王”能產出最多腦神經元

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當人們感嘆社會陷入內卷困境時，殊不知，內卷之戰從胚胎發育階段就打響了。

4月12日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員吳青峰團隊在《細胞發育》雜志在線發表論文，并被選為封面文章。這項研究首次證實了腦發育過程中神經干細胞之間的細胞競爭現象，并揭示了影響其作用的正負調控因子、時空屬性和分子特征。

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 吳青峰 受訪者供圖（下同）

內卷從胚胎階段開始

三國時期，曹植曾發出“本是同根生，相煎何太急”的感慨。1800年過去，科學家通過實驗發現，在胚胎階段大腦中的神經干細胞之間，也上演著這一戲碼。

利用新開發的嵌合體標記和追蹤系統，吳青峰等發現，在胚胎鼠大腦中，不同基因型的神經干細胞有著不同的發育結果：有的發生明顯的克隆性擴增，有的走向凋亡，有的甚至被臨近細胞吞噬。

它們為何會有如此迥異的命運呢？

帶著這個疑問，研究人員鑒定出了兩個可驅動神經干細胞競爭的關鍵因子——Axin2和p53。也就是說，哪個干細胞沒有Axin2，在嵌合體環境中就會成為失敗者，面臨被清除的命運；而那些p53發生突變的干細胞，會顯著擴增，成為優勝者。

進一步的機制分析表明，大腦中干細胞競爭具有一定的空間分布規律，且Axin2可通過調控p53蛋白的穩定性介導細胞競爭。

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吳青峰

10%的“卷王”產出了30-40%的腦神經元

“基因嵌合體誘導技術由研究者操作，不可避免地會存在一定的人為因素。我們希望通過內源性研究進一步探究干細胞之間的競爭。”吳青峰對《中國科學報》說。

自此，他們便開啟了神經干細胞的克隆分析工作，通過對單個神經干細胞的熒光標記，可以直接追蹤和觀測到干細胞的命運和競爭結果。

在4年多時間里，研究人員對1000多只小鼠大腦的神經干細胞展開了短期和長期的克隆分析。“短期克隆分析可以觀察到干細胞之間你死我活的競爭狀態，長期的可以反映競爭對其子孫后代細胞的影響。”吳青峰說。

研究發現，神經干細胞也遵循“八二法則”。位于金字塔頂端10%的神經干細胞作為“內卷之王”，最終產生了30-40%的大腦神經元，而位于金字塔最底層的10%的神經干細胞只貢獻了1-2%的神經元。此外，那些在早期就被清除掉的干細胞，則沒有任何機會產生子代神經元，無法留在大腦中。

吳青峰解釋，“那些強勢神經細胞譜系的存在可能對腦結構的穩定和腦功能的實現具有重要意義。但同時也會帶來隱患，如果這些強勢干細胞攜帶了致病突變，其子代神經元就會繼承下去，更容易引發疾病。”

為了使上述實驗結果更加可靠，研究人員利用基因轉錄組測序技術，收集了與細胞表型、細胞基因型和細胞轉錄組型相關的數據集，并鑒定出了細胞競爭的分子特征。基于此，他們開發了一套失敗者特征評分系統，即干細胞的競爭力越弱，其分數就越高。

“分析發現，Axin2和p53的表達水平直接影響著干細胞的分數。”吳青峰表示，這顯然是內源性神經干細胞競爭存在、且依賴于競爭調控子基因表達水平的證據。

“不內卷的腦世界”會更好嗎？

1975年，西班牙科學家Genis Morata在果蠅中最早發現了細胞競爭現象。隨后的50年間，科學家們逐步揭示了果蠅中細胞競爭的特性、機制和潛在作用。直到近年來，細胞競爭在高等動物中也存在的現象才得以證實。

而吳青峰等人的研究，首次在哺乳動物中證明了細胞競爭對組織器官大小的調控作用，這無疑又使人們對細胞競爭的認知更深了一步。

眾所周知，過度內卷會給社會帶來一系列負面影響。那在胚胎階段的腦發育過程中，如果控制Axin2和p53，能不能削弱神經干細胞的競爭，讓它們少些內卷呢？

當研究人員把兩個競爭調控子的表達水平調整至相同時，驚喜的一幕發生了！大腦皮層發生了一定程度的擴張，神經元數目也顯著增多。

“這個現象背后的邏輯引人深思，干細胞的內卷之戰是為了選擇了最健康的細胞存活下來，然而，過度的內卷無疑消滅了一群可以生存、值得生存的細胞群體。”吳青峰說。

他表示，“雖然我們還不清楚‘不內卷的腦世界’是否會變得更美好，這需要未來進一步的研究，但從行為學上看，那些被強制減少內卷的、腦器官更大的小鼠，與對照組小鼠相比，同樣健康、快樂，并沒有認知障礙。”

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吳青峰課題組的學生

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