干細胞擴展潛能表觀遺傳調控機制研究獲新進展

YY1調控EPS細胞擴展潛能性的新機制。姚紅杰課題組 供圖

 YY1是EPS細胞特性的捍衛者。姚紅杰課題組 供圖

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員姚紅杰課題組在干細胞擴展潛能表觀遺傳調控機制方面取得新進展。相關研究4月16日以“突破性研究論文”（Breakthrough Article）的形式在線發表于《核酸研究》（Nucleic acids research）。該研究得到北京大學鄧宏魁教授和徐君研究員的大力幫助。

干細胞全能性對理解哺乳動物早期胚胎發育及再生醫學應用至關重要。然而，傳統胚胎干細胞（Embryonic stem cells，簡稱為ES細胞）向胚外組織發育的潛能有限，不具備全能性，在模擬早期胚胎發育及再生醫學應用等方面具有局限性。

早在2017年，北京大學鄧宏魁教授團隊和香港大學劉澎濤教授團隊報道了通過小分子化合物將傳統ES細胞誘導成為兼具胚內及胚外發育潛能的類全能性干細胞，并將其命名為擴展潛能干細胞（Extended pluripotent stem cells 或Expanded potential stem cells，簡稱為EPS細胞）。EPS細胞為組織再生提供了重要的種子細胞，具有重要的應用價值。然而，調控EPS細胞擴展潛能性的分子機制仍不清楚。

在本項研究工作中，研究人員繪制了ES細胞和EPS細胞的染色質開放圖譜，發現YY1顯著富集在EPS細胞染色質特異開放區域，暗示其對EPS細胞具有潛在的調控作用。研究人員發現YY1可以通過介導（Enhancer）與啟動子（Promoter）的相互作用維持EPS細胞特異基因的表達，包括Dnmt3l及Epas1等與胎盤發育相關基因。

研究人員進一步揭示敲降Yy1使DNA甲基化相關因子DNMT3A，DNMT3B及DNMT3L的表達下調，進而導致EPS細胞的全基因組甲基化水平顯著降低。隨后，研究人員發現DNA甲基化水平的減弱促進了DNA敏感結合蛋白CCCTC結合因子（簡稱CTCF）在這些區域的結合，并使CTCF在組蛋白H3K4me3去甲基化酶5C（Kdm5c）和組蛋白去乙酰酶6（Hdac6）基因上介導的EP相互作用增強，促進Kdm5c和Hdac6的表達，并導致EPS細胞特異基因啟動子區域H3K4me3和H3K27ac的富集水平顯著減弱。

同時，研究人員發現敲降Yy1導致EPS細胞的基因表達模式接近于ES細胞，而過表達Yy1使部分EPS細胞特異基因在ES細胞中表達。為了探究YY1是否可以調控EPS細胞的胚外發育潛能，研究人員進一步利用體外胚外細胞分化系統結合單細胞轉錄組測序技術，發現敲降Yy1使EPS細胞向胚外內胚層（Extra-embryonic endoderm，XEN）樣細胞的衍生能力減弱，揭示YY1是EPS細胞維持胚外發育潛能所必需的因子。

該研究揭示了YY1在調節表觀遺傳交互調控中發揮著極其重要的作用，并闡明YY1通過調控DNA甲基化和組蛋白修飾的二維層面和染色質高級結構的三維層面，進而調控EPS細胞的特性和分化潛能。

相關論文信息：https://doi.org/10.1093/nar/gkac230