年末大盤點：影響2016的精準醫療突破

　　轉眼已至年末，回望即將結束得2016，精準醫療各個領域均取得了不俗的成績。今天小編就和大家盤點一下2016年影響全年并且將繼續產生影響的精準醫療突破。別急，我們慢慢聊。

　　基因編輯工具CRISPR的ZL和應用

　　年末大盤點：影響2016的精準醫療突破

　　基因編輯工具CRISPR–Cas9的新應用發展快速。10月28號，中國成都華西醫院的一位肺癌患者成為了首位接受經過CRISPR–Cas9基因編輯的細胞治療的人。作為臨床試驗的一部分，研究者破壞了在正常情況下會抑制抑制細胞免疫系統的基因，希望這些經過編輯的細胞可以恢復對腫瘤細胞的免疫反應。預計明年將會有更多的基于CRISPR–Cas9的腫瘤治療試驗在美國和中國開展。

　　精準的基因編輯使得我們對一系列難治性且容易產生抗性的疾病進行治療，來自哈佛醫學院研究人員的研究（Nature 528, 490-495,2016）開發出一個新版本的Cas9酶或能夠強有力的解決困擾CRISPR/Cas9系統的障礙，使脫靶效應降低到無法檢測的水平，讓我們離高度特異性的核酸酶更近了一步。

　　釀膿鏈球菌Cas9酶（SpCas9）可以和短鏈向導RNA（sgRNAs）一起進行基因組編輯，后者通過與靶標互補配對從而引導核酸酶結合DNA。由于sgRNAs不具有特異性，因此可能切割與靶序列相似的DNA序列，從而造成脫靶效應。這項研究中，研究人員認為非特異性剪切可能是由于核酸酶與非特異性DNA序列結合緊密導致，因此他們合成了一種與非特異性序列結合力更弱的突變核酸酶（SpCas9-HF1），在人體細胞實驗中他們發現這個核酸酶可以將超過85%的靶序列切割，但是卻檢測不到非特異性切割。這種方法或使得基因編輯能夠進行更安全的治療，也為研究人員提供了一種優化核酸酶的策略。

　　2.邁向抗原特異性治療

　　年末大盤點：影響2016的精準醫療突破

　　盡管被批準的自身免疫疾病治療藥物非常少，但兩項最新研究提供了一種概念性的自身免疫病治療新方法：通過特殊手段特異性清除攻擊病人自身組織的淋巴細胞而不影響免疫系統的其它部分。

　　慢性天皰瘡是一種由于抗體結合皮膚蛋白橋粒芯蛋白3（Dsg3）導致的罕見起皰疾病，受到腫瘤免疫治療的啟發，來自賓夕法尼亞大學的研究人員（Science 353,179-184,2016）設計了一種工程化T淋巴細胞（將嵌合抗原受體更換為了Dsg3），可特異性攻擊產生自身抗體的B淋巴細胞，從而抑制了自身抗體的產生。

　　而來自加拿大的卡爾加里大學（University of Calgary）研究人員（Nature 530,434-440,2016）采用了另一種方法，他們通過增強調節性T細胞的功能來治療疾病，而非殺死B細胞。

　　他們通過在納米顆粒上修飾抗原肽-主要組織相容性復合物（MHC），可以促使T細胞轉變為調節性T細胞，系統注射這樣的納米顆粒后，1型糖尿病小鼠體內產生了大量的調節性T細胞，從而維持了血糖的正常水平。據悉，一旦臨床試驗成功，這種Navacims納米候選藥物或有望幫助治療類風濕性關節炎、多發性硬化癥等一系列疾病。

　　3.利用CAR-T細胞作為微型制藥廠治療B細胞淋巴瘤

　　年末大盤點：影響2016的精準醫療突破

　　最近針對免疫療法和基因工程嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）的使用取得的進展已讓人們興奮不已。歷史上，CAR-T細胞免疫療法旨在給予免疫細胞所需要的信息來更好地將腫瘤細胞識別為外來的并攻擊它們，從而增強免疫系統。

　　在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Hans-Guido Wendel博士、來自法國雷恩第一大學的Karin Tarte及其同事們闡明了CAR-T細胞未開發的起著靶向轉運載體作用---即能夠作為“微型制藥廠（micro-pharmacies）”用于精確的治療轉運---的潛力。研究人員首次鑒定出一種關鍵的通路，而這種通路在大約75%的人濾泡性淋巴瘤（B細胞淋巴瘤的一種亞型）中受到破壞：HVEM受體基因在大約50%的病例中發生突變。這些突變破壞一種導致淋巴瘤生長的被稱作BTLA的抑制性受體與一種支持性微環境之間的相互作用。

　　相關研究結果于2016年9月29日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Loss of the HVEM Tumor Suppressor in Lymphoma and Restoration by Modified CAR-T Cells”。這項研究有助人們鑒定一種潛在新的淋巴瘤療法。

　　4.40年來，首次提出AML白血病治療新藥物

　　年末大盤點：影響2016的精準醫療突破

　　當造血干細胞和造血祖細胞不能夠分化為成體白細胞而是處于一種未成熟的狀態時，AML就會產生。這些未成熟的細胞占據骨髓中的空間，將健康細胞擠出，從而使得數量不斷下降的健康血細胞更難趕得上身體的需求。當前的療法旨在利用毒性化合物---也就是作用強烈的化療藥物---殺死白血病細胞，并且最終會攻擊人體，摧毀免疫系統，從而讓病人容易患上致命性的細菌感染和真菌感染。

　　在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院和哈佛干細胞研究所的研究人員鑒定出一種藥物化合物可阻止小鼠體內的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia， AML）發展，其中AML是一種骨髓癌癥，而且人們在過去40年的時間內未開發出針對這種癌癥的新藥物。相關研究結果于2016年9月15日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia”。論文通信作者為麻省總醫院再生醫學中心副主任David Sykes和主任David Scadden。

　　5.備受爭議的“三親”

　　年末大盤點：影響2016的精準醫療突破

　　一直備受爭議的細胞核移植“三親”技術在2016年也取得突破。美國紐約市新希望生殖診所醫生張進（John Zhang）宣布，世界首個細胞核移植“三親”嬰兒已在4月誕生，手術是在未限制該技術的墨西哥完成的。擁有3人脫氧核糖核酸的男嬰健康狀況良好。嬰兒母親1/4的線粒體攜帶有亞急性壞死性腦病基因，曾經4次流產，為此張進團隊采用了“三親”技術，即利用捐贈者卵子的健康線粒體替換其有缺陷的線粒體，再實施體外受精，最終獲得的嬰兒除了擁有父母的基因外，還擁有捐贈女子的線粒體遺傳物質。

　　實際上，“三親”嬰兒技術一直遭遇倫理困境。去年年初，英國政府的評估結果顯示，公眾對這項做法持有廣泛的敵視態度。不過，今年12月15日，英國人工授精與胚胎學管理局發布聲明說，經過審慎評估，該局已正式認可了這項技術。

　　當然，2016年精準醫療的相關突破肯定不止小編提到的這一些，小編也只是談及一二，有興趣者可以關注生物醫學界國際大雜志的年末盤點，定能有更多收獲。