年紀大了大腦退化？注射一針長壽因子，改善記憶功能

　　認知是大腦功能的重要表現形式，然而，大腦的認知功能受到衰老和年齡相關疾病（例如阿爾茨海默病）的嚴重影響。隨著全球范圍內的人口老齡化，認知障礙已成為一個重要的生物醫學挑戰，需要進行有效的藥物干預。

　　Klotho是一種著名的長壽因子，它隨著年齡的增長而下降。之前的研究顯示，通過轉基因過表達Klotho或外周給藥，能夠延長小鼠的壽命，還能增強小鼠的突觸功能和認知功能，以及神經對衰老、阿爾茨海默病和帕金森病相關毒性的恢復能力。

　　此外，那些體內Klotho水平高的人表現出更好的認知能力、更弱的神經病理指標，以及更低的衰老和阿爾茨海默病風險。這提示我們，Klotho與人類大腦健康存在相關性。

　　2023年7月3日，耶魯大學醫學院、加州大學舊金山分校的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 上發表了題為：Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates 的研究論文。

　　這項研究表明，單次注射長壽蛋白Klotho可以改善老年猴子的認知功能，這一研究結果或能推動Klotho作為一種腦功能恢復療法的臨床轉化。

　　在小鼠上的研究為許多療法開發提供了重要見解，但在人類認知療法的開發中，小鼠模型顯然是不合適的，需要對具有更復雜的大腦結構和功能的動物模型進行進一步研究，例如對衰老的非人靈長類動物（NHP）進行研究，可能是至關重要的。

　　在這項最新研究中，研究團隊探索了低劑量皮下注射Klotho治療是否能夠增強衰老的恒河猴的認知功能。相比小鼠，非人靈長類動物恒河猴與人類有93%的系統發育相似性（小鼠僅為70%），并且具有復雜的高階認知功能。

　　和人類一樣，恒河猴也會經歷由年齡引起的認知功能下降，伴隨著突觸變化，但沒有明顯的神經元損失，這損害了大腦區域，包括海馬區和前額皮層（PFC）。隨著年齡的增長，PFC在工作記憶等執行功能中起作用，并且在恒河猴中顯示出年齡誘導的神經元放電障礙、受調節的蛋白激酶C（PKC）活性、神經遞質平衡和結構的衰退。

　　該研究的主要目標是測試一劑Klotho治療是否能將恒河猴血清中Klotho水平提高到在人類一生中的范圍內，并在治療效果上與小鼠實驗相當，以及增強認知功能。次要目標是在恒河猴中探索更高劑量的Klotho治療，以測試Klotho介導的認知益處是否是劑量依賴性的。

　　Klotho蛋白有兩種形式，一種是跨膜蛋白形式，一種是循環激素形式，跨膜蛋白形式可通過水解作用產生循環激素形式，該研究中使用的是循環激素形式，即α-klotho蛋白。該研究首先生成了恒河猴的Klotho蛋白（與人類Klotho蛋白96%同源），并通過小鼠實驗驗證了其功能活性，在10ug/kg體重的劑量下，恒河猴的Klotho蛋白能夠增強小鼠的突觸重塑和工作記憶。

　　為了探索Klotho對于非人靈長類認知功能的類似影響，研究團隊向18只老年恒河猴（平均年齡21.78歲）單次注射了單低劑量Klotho（10ug/kg體重）。結果顯示，單劑Klotho能改善老年恒河猴的認知功能，評判標準為工作記憶與空間記憶的評估測試，且這種改善能持續至少兩周。

　　給老年恒河猴注射更高劑量的Klotho沒有顯示出認知改善作用，但小鼠在更高劑量的Klotho下繼續表現出認知功能增強，這種小鼠與恒河猴的差異，可能與恒河猴的大腦結構和網絡復雜性增加有關。

　　Klotho水平會隨著人類衰老而下降，而這項研究顯示，以10ug/kg體重的較低劑量注射Klotho（與出生時的水平相似）可以增強老年非人靈長類動物的認知功能，這表明外周治療或補充Klotho可能對衰老的人類有治療作用，有助于將來開發對抗老年人認知衰退的干預手段。