年終盤點：2018年HIV重磅級研究解讀

　　人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，美國馬里蘭大學醫學院的Robert Gallo團隊[1][2]和法國巴斯德研究所的Luc Montagnier團隊[3]都從艾滋病患者血液或組織中分離出一種新的逆轉錄病毒，并證實這種病毒是導致艾滋病的罪魁禍首。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。1986年，科學家們正式將這一病毒命名為“人類免疫缺陷病毒”，即HIV。隨后，科學家發現HIV的主要傳播途徑有血液傳播、性傳播和母嬰傳播。

圖1. 圖片來自CDC/C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus. CC BY 0。

　　HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。目前，HIV/AIDS治療方法主要包括終生的抗逆轉錄病毒藥物（ART）治療。盡管每天服用ART藥物讓血液中的HIV保持在較低的水平，但是當前還沒有辦法將持續存在的受到HIV潛伏感染的細胞（即HIV病毒庫）從體內完全清除。如果HIV感染者停止服用抗逆轉錄病毒藥物，那么這些潛伏的HIV就會迅速反彈。此外，盡管服用ART藥物已被證實能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

　　在持續35年的全球HIV/AIDS流行病中，僅有四種HIV疫苗概念在人體中進行了測試，并且僅有一種HIV疫苗概念在人體臨床療效試驗中表現出提供保護的證據---一種金絲雀痘病毒載體啟動疫苗-gp120增強疫苗方案，它在泰國開展的RV144臨床試驗測試中將人體的HIV感染率降低31％，但是這種療效被認為太低而無法將它推廣到常規使用。

圖2. Timothy Ray Brown，圖片來自Peter Rigaud。

　　迄今為止，全世界只報道了僅有的一名“柏林病人”Timothy Ray Brown被認為完全治愈了HIV[4]。2007年，Brown在德國一家醫院接受通過CCR5△32/CCR5△32基因型造血干細胞移植治療白血病后，他體內的HIV病毒也完全消失了，成為世界上首例被“治愈”的艾滋病患者。

　　據聯合國艾滋病規劃署（UNAIDS）估計[5]，在2017年，全球有3690萬[3110萬～4390萬]人感染上HIV；2170萬[1910萬-2260萬]人正在接受治療；180萬[140萬-240萬]人新感染上HIV；94萬 [67萬-130萬]人死于與艾滋病有關的疾病。

　　在2018年，科學家們在HIV的風險因素、致病機制、檢測和治療等方面取得重大的進展，讓我們一起看看這個領域在這一年里取得的重大發現。

　　2018年12月，Benni Vargas等人利用含有潛伏性HIV-1的人細胞系，鑒定出12種激酶抑制劑阻斷潛伏性HIV-1重新激活[6]。在這12種激酶抑制中，達魯舍替（一種極光激酶抑制劑）和PF-3758309（一種PAK4抑制劑）是最為強效的，而且具有最小的毒性。

圖3. 化合物PF-3758309的化學結構式。

　　2018年11月，Joakim Esbj?rnsson團隊在1990年至2013年這23多年時間里對4900名患者進行了隨訪，內容涉及包括血液測試在內的年度檢查[7]。他們還比較了這群患者中的HIV-1陽性個體和HIV-1陰性個體。這些數據表明HIV-2患者遭受HIV相關感染和患上艾滋病的方式與HIV-1患者幾乎是相同的，不過有一點需要提及的是，HIV-2患者的疾病進展相對要緩慢一些。這就表明HIV-2的致病性要比之前認為的更高。這一新發現表明早期治療應當適用于所有HIV感染者，而不僅僅是那些HIV-1感染者。

　　2018年11月，Linling He等人開發出一種“未分割預融合優化（uncleaved prefusion-optimized approach, UFO）”方法而能夠將HIV的Env三聚體結構穩定成為一種閉合的形狀，通過將穩定的Env三聚體（每次最多能達到60個）與單個納米顆粒相連接，連接后的單個納米顆粒能模仿整個HIV病毒的球體結構。所開發的這種候選疫苗能誘發小鼠和兔子機體出現強大得抗HIV抗體反應，目前基于該策略的候選疫苗正在猴子體內進行測試[8]。

圖4. 圖片來自Science Advances, doi:10.1126/sciadv.aau6769.

　　2018年10月，Saurabh Mehandru等人在一項涉及6名患有輕度炎癥性腸病（IBD）且伴隨HIV-1感染的人接受抗α4β7藥物---特別是維多珠單抗（vedolizumab, VDZ）---治療的臨床實驗中發現，VDZ導致胃腸道中的稱為淋巴細胞會集（lymphoid aggregates）的免疫細胞群體減少，其中淋巴細胞會集是維持HIV病毒庫的重要避難所[9]。VDZ表現出強大的療效和出色的安全性，具有良好的耐受性，僅報道了輕微的不良事件。這表明抗α4β7藥物與廣泛中和抗HIV抗體等其他藥物聯合使用有望治療HIV-1感染。

　　2018年10月，Dan H. Barouch團隊組合使用旨在靶向HIV的廣泛中和抗體（bNAb）和刺激先天免疫系統的Toll樣受體7（TLR7）激動劑能夠延緩HIV在停止服用ART藥物的猴子體內反彈。這些發現提示著這種雙管齊下的方法代表著一種潛在的靶向這種病毒庫的策略[10]。

圖5. 圖片來自Nature Communications, doi:10.1038/s41467-018-06727-8。

　　2018年10月，Mohamed Shehata Draz等人利用納米技術、微芯片（microchip）、手機和三維打印的手機附件，開發出一種便攜式的可負擔得起的移動診斷設備用于測試和監測HIV-1[11]。利用這種診斷平臺，他們能夠檢測一滴血中存在的HIV-1 RNA。這種設備通過在手機上監測經過DNA修飾的聚苯乙烯珠的運動就可檢測經過LAMP（loop-mediated isothermal amplification, 環介導等溫擴增，一種不同于PCR的核酸擴增反應）擴增的HIV-1 RNA核酸。他們發現在一小時內，在臨床相關閾值為每毫升1000個病毒顆粒時，這種設備檢測HIV-1的特異性為99.1％，靈敏度為94.6％。值得注意的是，每次測試時，這種微芯片、手機附件和所使用的試劑的總材料成本低于5美元。

　　2018年9月，Michel Nussenzweig團隊選擇了兩種抗體：3BNC117和10-1074，這兩種抗體的功效都比之前測試的一種抗體更強，并且能夠“中和”更廣泛的HIV變異體。在一項臨床試驗[12]中，11名通過服用ART藥物成功抑制了體內HIV感染隨后停止服用這種藥物的患者接受三次這兩種抗體輸注。在這11名停止服用ART藥物的人中，有9人在平均15周內將這種病毒抑制到標準測試中的檢測水平以下，在此之后，HIV水平發生了反彈。分析結果表明最HIV病毒水平最早發生反彈的兩個人在這項臨床試驗開始時具有抵抗這兩種抗體的HIV變體。令人關注的是，有兩名參與者在停止服用ART藥物一年后，仍然沒有發生HIV病毒水平反彈。與此同時，Nussenzweig團隊在另一項臨床試驗[13]中，7名未接受ART藥物治療因而在臨床試驗開始時具有相對較高的HIV病毒水平的患者接受三次這兩種抗體輸注。這兩種抗體在臨床試驗開始時具有高水平HIV病毒的人體中表現不佳，但是在這7名參與者中，有4人在大約3個月的時間內確實成功地抑制了HIV。那些從一開始就對這些抗體輸注沒有作出反應的人攜帶著逃避這兩種抗體的HIV病毒。

圖6. 圖a：HIV病毒入侵T細胞的過程；圖b：兩種廣泛中和抗體聯合使用抵抗HIV感染；圖c：利用ART藥物治療HIV感染；圖d：停用ART藥物之后進行廣泛中和抗體治療。

　　2018年9月，Julia A. Sung等人在一項小型概念驗證研究中，培養出體外增殖的HIV特異性T細胞（ex vivo expanded HIV-specific T cell, HXTC）。他們在2周內對6名已接受ART藥物治療后病毒載量下降不可檢測到的水平的HIV感染者進行了兩次HXTC輸注。這6名HIV感染者對這種治療耐受性良好，并且幾乎沒有不良事件產生[14]。此外，兩名HIV患者在這兩次HXTC輸注后表現出可檢測到的T細胞介導的抗病毒活性增加，不過這種輕度至中度影響的臨床意義尚不清楚。

　　2018年8月，Robert A. Dick等人發現在HIV-1的未成熟發育和成熟發育階段，肌醇六磷酸（IP6）在形成蛋白晶格結構的通路中起著關鍵作用[15]。當這種病毒在細胞內發育時，它有助于組裝未成熟的晶格。這種未成熟的晶格在這種病毒出芽后會遭受降解，并從細胞膜上切割下來。在此期間，IP6還促進一種成熟的蛋白晶格在這種病毒顆粒內組裝。這些研究結果為開發潛在的新療法打開了大門。一種策略是人們開發或鑒定類似于IP6并結合到與IP6相同的位點上的藥物，從而阻斷這種小分子并阻止這種病毒成熟。

圖7. 圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0396-4。

　　2018年8月，Brinda Emu等人發現在接受伊巴利珠單抗治療一周后，在40名遭受多重耐藥性HIV感染的患者中，絕大多數患者（占83％）血液中的HIV病毒載量下降了[16]。在25周后，將近一半患者的病毒載量下降到檢測水平之下。他們還報道這些患者的CD4+ T細胞水平增加了。一名患者經歷了一次不良事件，這種不良事件被認為與伊巴利珠單抗治療相關，也因此導致這名患者退出這項研究。作為第一種被批準用于治療HIV感染的單克隆抗體，伊巴利珠單抗靶向HIV入侵CD4+ T細胞所需的一種主要受體，因此對已嘗試過其他幾種藥物治療的HIV感染者來說，它是一種很有前景的選擇。

　　2018年7月，鑒于HIV疫苗開發的一個關鍵障礙是臨床試驗和臨床前研究之間缺乏直接的可比性，Dan H Barouch等人在平行的臨床研究和臨床前研究中評估了一種先進的基于腺病毒血清型26（adenovirus serotype 26, Ad26）的鑲嵌HIV-1候選疫苗來確定最佳的HIV疫苗方案，以便推進到人體臨床療效試驗[17]。在涉及393名健康成年人的1/2a期臨床研究（被稱作APPROACH）中，所測試的啟動-增強疫苗方案都能夠在健康的志愿者中產生抗HIV免疫反應，具有良好的耐受性，此外所產生的不良反應為輕度至中度的，沒有出現4級不良事件或死亡病例。在涉及72只恒河猴的臨床前研究中，這種相同的基于Ad26的鑲嵌疫苗方案也為猴子提供最好的保護：在遭受六次SHIV攻擊后，三分之二的的已接受疫苗接種的猴子完全免受SHIV感染。

圖8. 圖片來自Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(18)31364-3。

　　2018年6月，Jenna B. Honeycutt等人發現作為一種白細胞和免疫系統中的一種至關重要的組成部分，T細胞本身足以在大腦中建立和維持HIV感染[18]。這也是首次證實人巨噬細胞和T細胞都能夠建立和維持大腦中的感染。這些結果表明大腦可能是患者體內的一種重要的HIV庫。未來的研究將需要確定在ART治療期間在大腦中持續存在的這種病毒是否能夠在停止ART治療后重新激活這種感染。

　　2018年6月，Kai Xu等人報道了一種基于HIV病毒的脆弱位點結構---即融合肽，它是HIV侵入人類細胞所使用的位于HIV-1表面刺突蛋白上的一小段保守的氨基酸，可以介導病毒包膜和宿主細胞膜融合，進而促進病毒侵入宿主細胞---的實驗性疫苗誘導小鼠、豚鼠和猴子產生抗體，所產生的這些抗體結合到這種HIV融合肽上，在全球代表性的208種HIV毒株中，能夠中和其中的31％毒株[19]。

圖9. HIV-1表面刺突蛋白上的融合肽表位（紅色），圖片來自NIAID。

　　2018年5月，Lijuan Yin等人利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術靶向病毒長末端重復序列和基因編碼序列，從而成功抑制HIV-1的多個感染步驟，包括HIV-1復制、逆轉錄和整合[20]。他們觀察到Cas9/gRNA對HIV-1感染的強烈抑制作用，這不僅是因為Cas9切割而導致病毒DNA的插入和缺失，還源于晚期病毒DNA和整合病毒DNA的顯著降低。這一步的實驗表明當Cas9完全位于細胞質中時，它與位于細胞核的Cas9一樣強烈地抑制HIV-1。

　　2018年5月，Leor S. Weinberger團隊通過將數學建模、成像和遺傳學方法相組合，證實這種類型的選擇性剪接發生在轉錄后，這是挑戰常規的，這是因為科學家們在此之前都認為剪接與轉錄同時發生。這項研究證實HIV有目的地保留這種非常低效的轉錄后剪接過程，而且通過校正它，科學家們可能顯著地破壞這種病毒[21]。這些發現可能有助于人們開發出新的HIV治愈策略。

圖10. 圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.04.005。

　　2018年4月，Malcolm A. Martin團隊在給兩種強有力的HIV廣譜中和抗體引入基因突變后，研究人員制備了兩種分別叫做3BNC117-LS和10-1074-LS的靜脈注射型抗體。單次注射每種抗體都可以在長達37周的時間里保護2組（每組6只）每周暴露于猿-人類免疫缺陷病毒（SHIV）的猴子免受感染，而不接受抗體治療的猴子三周后就感染HIV[22]。

　　2018年3月，Guochun Jiang等人首次鑒定出酶ACSS2驅動的組蛋白巴豆酰化修飾可逆轉HIV潛伏，促進這種病毒發生轉錄[23]。這也表明組蛋白的去巴豆酰化也是HIV潛伏的表觀遺傳標志物。因此增加組蛋白的巴豆酰化修飾或許能與抗HIV潛伏的藥物（比如蛋白激酶C激動劑PEP005和HDAC抑制劑伏立諾他）一起協同作用來抵御HIV的感染。

　　2018年2月，Ryan P. McNamara等人發現發現HIV可以使用外泌體將病毒蛋白Nef分泌到細胞外[24]。他們認為外泌體運輸Nef可能是這種病毒加快AIDS進展的機制之一。

　　2018年2月，Xilin Wu等人開發出一種新型的單基因編碼的串聯廣譜中和性抗體，名為“BiIA-SG”，其能夠實現一石二鳥的目的：通過結合到宿主蛋白CD4上，BiIA-SG就能從戰略上攻擊入侵免疫細胞的HIV-1從而保護CD4+ T細胞免受感染，因此它不僅能夠有效抵御124種遺傳多樣性的HIV-1毒株，還能夠有效抑制這種病毒在人源化小鼠體內的活性[25]。BiIA-SG有望作為一種新型通用型的抗體藥物來有效預防HIV-1的感染。

圖11. BiIA-SG示意圖，圖片來自Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI96764。

　　2018年1月，Szu-Han Huang等人發現潛伏的HIV病毒庫（latent HIV reservoir）對CD8+ T細胞表現出抵抗性，其中作為一種白細胞，CD8+ T細胞的主要功能是殺死被感染的細胞[26]。不過，導致對CD8+ T細胞產生抵抗力的原因仍然是未知的。

　　2018年1月，Guido Silvestri團隊揭示在西非發現的一種被稱作烏白眉猴（sooty mangabey）的猴類物種在遭受猿猴免疫缺損病毒（SIV）感染但不會產生類似于艾滋病的疾病。作為SIV的天然宿主，烏白眉猴不會患上艾滋病樣疾病的原因有二：存在于免疫細胞表面上的稱作ICAM2的粘附分子在烏白眉猴中是沒有功能的，而且ICAM2基因的缺失似乎僅在烏白眉猴中發生，而在SIV的其他天然宿主或其他靈長類動物（如狒狒和獼猴）中則沒有發生；烏白眉猴的TLR4（toll樣受體4）蛋白發生改變，這會破壞它的活性，活性較低的TLR4形式可能會減少由SIV感染引起的免疫激活[27]。鑒于現有遺傳分析表明人類的HIV感染是通過非人靈長類動物（包括黑猩猩和烏白眉猴）之間的多次跨物種傳播SIV而產生的，理解烏白眉猴盡管遭受SIV感染而不會產生艾滋病樣疾病的機制將有助于揭示HIV致病機制。

圖12. 烏白眉猴，圖片來自Yerkes National Primate Research Center, Emory University。

　　2018年1月，Shalley N. Kudalkar等人利用基于計算機和結構的設計方法開發出了一類新型化合物，其代表物為化合物I：naphthyl catechol phenyl ether，隨后對化合物I進行了優化來增強其作用潛力、降低其毒性作用，并且改善藥物樣的特性[28]。在人源化的小鼠中，化合物I能夠抑制HIV到小鼠血液中無法檢測到的水平，同時還能保護宿主免疫細胞免受感染。

　　2018年1月，Cheng-ting Tsai等人開發出的一種方便而又可靠的新型唾液HIV抗體測試方法，即凝集PCR抗體檢測（Antibody Detection by Agglutination–PCR, ADAP）。這種方法的關鍵在于抗體的一個關鍵特征---它們有兩個臂，每個臂都很容易地結合到HIV病毒上。他們獲取HIV抗原（如p24, gp41或gp120），將它附著到一條單鏈DNA（ssDNA）片段上，形成HIV抗原-ssDNA偶聯物。隨后，他們將這種偶聯物加入到唾液樣本中。如果這種樣本含有HIV抗體，那么它們的兩個臂就會抓住HIV抗原-ssDNA偶聯物，然而在DNA連接酶和橋接寡核苷酸的存在下，形成全長的雙鏈DNA片段，接著利用實時定量PCR擴增DNA含量，從而就可檢測樣本中的HIV抗體濃度[29]。

圖13. 凝集PCR抗體檢測示意圖，圖片來自PNAS, doi:10.1073/pnas.1711004115。

　　2018年1月，R Scott McClelland等人利用多年來在六個非洲國家收集的數據，查明7種細菌物種當高濃度地存在于女性的陰道時，可能會顯著增加她們感染上HIV的風險[30]。這7種細菌物種是1型和2型微單胞菌、不解糖卟啉孿生球菌（Gemella asaccharolytica）、人型支原體（Mycoplasma hominis）、纖毛菌（Leptotrichia/Sneathia）、1型孿生菌（Eggerthella species Type 1）和陰道巨型球菌（vaginal Megasphaera）。在這7種細菌物種中，最為顯著的是1型微單胞菌（Parvimonas Type 1），它是一種常見的并不特別令人擔憂的細菌。不過，這些研究人員發現，那些攜帶著高濃度的1型微單胞菌的女性要比那些沒有攜帶著高濃度的的1型微單胞菌的女性有更高的幾率（為后者的1～4.6倍）感染上HIV。

　　其實，科學家們針對HIV領域的研究不勝枚舉，以上羅列的僅是其中的一小部分。當然，其中的一些涉及HIV的研究僅局限在細胞模型和動物模型上，或者雖然已開展人體臨床試驗，但是仍然停留在I期或II期臨床試驗階段，參與臨床試驗的患者人數仍然偏少，仍需通過招募更多的患者人數來開展III期臨床試驗。因此，最終能否得到各國監管機構的批準，仍是未知數。不過，2018年也有多種藥物被批準用來治療HIV感染，比如吉利德公司新藥Biktarvy被美國FDA批準用于治療HIV-1感染，推薦劑量是每日餐前獲餐后口服一次；中裕新藥（TaiMed Biologics）的Trogarzo（ibalizumab-uiyk）作為一種全新的抗逆轉錄病毒療法被FDA批準用于治療現有多種療法均無法起效的成人HIV感染者；作為前沿生物自主研發的全球第一個長效HIV-1融合抑制劑、中國第一個原創抗艾新藥，艾可寧（注射用艾博韋泰）被中國CFDA批準上市，此外綏美凱（化學名：多替阿巴拉米片）、捷扶康（化學名：艾考恩丙替片）、恩臨（化學名：利匹韋林片）和普澤力（化學名：達蘆那韋考比司他片）也先后在中國上市；邁蘭公司開發的Symfi、Symfi Lo和Cimduo被美國FDA批準上市等等。唯一不足的是，這些藥物都無法根治HIV感染。在未來，科學家們將從病理學、分子生物學、基因、蛋白和組學等不同角度深入探究HIV感染機制，人們最終有朝一日能夠治愈HIV感染。

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