感染因素
病因尚不清楚，可能與多種因素如感染、免疫及遺傳有關。
一、感染因素曾有報道指出細菌如鏈球菌、耶爾森菌、志賀菌、空腸彎曲菌、沙門菌屬等，病毒如細小病毒B19、風疹、EB病毒等，支原體和衣原體感染與本病有關，但都不能證實是誘導本病的直接原因。
免疫因素
二、免疫因素以下證據支持本病為自身免疫性疾病：
1、病人血清中存在類風濕因子，它是一種巨球蛋白，即沉淀系數為19S的IgM，能與變性的IgG相互反應，形成免疫復合物，沉積于關節滑膜或血管壁，通過補體系統的激活，和粒細胞、大單核細胞溶酶體的釋放，引起炎體組織損傷。
2、患者血清及關節滑膜中補體水平下降，血清IgA，IgM，IgG增高。部份病人抗核抗體滴度升高。
3、外周血CD4+T細胞克隆擴增。
4、炎癥性細胞因子明顯增高，尤以TH1類細胞因子為著。
遺傳因素
三、遺傳因素關于遺傳學背景研究最多的是人類白細胞抗原（HLA），具有HLA-DR4（特別是DR1*0401）、DR8（特別是DRB1*0801）、DR5（特別是DR1*1104）位點者是JRA的易發病人群。其他與JRA發病有關的HLA位點為HLA-DR6、HLA-A2等。
綜上所述，JRA的發病機制可能為細菌、病毒的特殊成分，如超抗原-熱休克蛋白作用于具有遺傳學背景的人群，通過具有可變區β鏈結構的T細胞受體（TCR），直接激活T細胞，使其活化、增殖和分泌大量炎癥性細胞因子，引起免疫損傷。