廣州生物院新型治療非小細胞肺癌藥物研究獲新進展

發布時間：2012-02-29 17:03 原文鏈接：廣州生物院新型治療非小細胞肺癌藥物研究獲新進展

　　EGFR抑制劑Iressa和Tarceva是經FDA批準的治療非小細胞肺癌的藥物，在臨床上獲得了巨大的成功。但是，隨著其在臨床上的廣泛應用，耐藥問題日益突出。其中，EGFRT790M突變約占臨床耐藥病人的50%以上。針對EGFR T790M突變的小分子抑制劑是克服這種耐藥性的潛在策略。國外多個制藥公司和研究機構都在開展對EGFR T790M突變的小分子抑制劑研究，但還沒有針對該突變的藥物上市。

　　中科院廣州生物醫藥與健康研究院丁克博士課題組基于EGFRT790M突變體與小分子抑制劑的晶體復合物，利用合理藥物設計方法成功設計并合成了2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl類化合物作為全新的EGFRT790M非可逆小分子抑制劑。新分子中引入不可逆反應位點與蛋白活性位點結合，達到克服耐藥的效果，改變傳統的EGFR小分子抑制劑的結合構象。其中，部分化合物以pM 的IC50（或Kd）值抑制EGFR WT, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L861Q 和EGFR L858R/T790M等的激酶活性，并表現出很好的體內外抗腫瘤和克服EGFR T790M耐藥活性。

　　本研究為研發具有自主知識產權的可有效克服Iressa臨床耐藥的EGFR非可逆抑制劑提供了重要的先導化合物。該研究成果已于2012年2月在國際期刊Journal of Medicinal Chemistry上在線發表（DOI：10.1021/jm201591k）。

　　該項目得到國家自然科學基金、廣東省重大專項，廣東省和中科院戰略合作項目，廣州市科技計劃和中科院百人計劃等的經費資助。