張學軍，賀林Nature撰文：中國GWAS研究取得重大進展

　　在全基因組關聯分析(Genome Wide Association Study，GWAS)方法提出以前，人們主要利用連鎖研究方法開展復雜疾病/性狀遺傳易感性研究，發現了一些疾病和性狀的易感基因(位點)。但是復雜疾病/表型具有明顯的遺傳異質性、表型復雜性等特點，使得以家系為基礎的“全基因組連鎖分析”在搜尋復雜疾病易感基因上受到了限制。

　　由此全基因組關聯分析技術應運而生，這種技術主要基于“常見疾病，常見變異”(common disease，common variant)原理，可同時針對全基因組范圍內的遺傳變異進行基因分型，克服復雜疾病的遺傳異質性和表型復雜性等，可以較好的避免實驗結果的假陽性，因此發現疾病相關基因/位點的效力也顯著強于以往的遺傳研究方法。

　　我國在這一領域的研究雖起步較晚，但目前在復雜疾病GWAS研究上也取得了多項重要的成果，近期兩位著名學者：安徽醫科大學的張學軍教授，以及上海交大Bio-X研究所的賀林教授，發表了題為“The progress of GWAS in China”的點評性文章，介紹了國內在復雜疾病GWAS研究領域的進展。

　　文章指出，目前中國科學家廣泛運用GWAS對共28種疾病進行了疾病遺傳易感性的研究，占國際總研究病種的17.8%，可分為精神類疾病(如精神分裂癥、躁郁癥、癲癇)、腫瘤性疾病(如肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌)、代謝類疾病(如2型糖尿病、多囊卵巢綜合癥、骨質疏松癥)、心血管疾病(如冠心病、高血壓病)、自身免疫性疾病(如Graves病、IgA腎病和強直性脊柱炎的)，眼科疾病(如高度近視)、皮膚復雜性疾病(如系統性紅斑狼瘡、銀屑病、麻風、白癜風、特應性皮炎)，共發表超過40篇GWAS研究的文章，占國際發表論文總數的8.1%，其中影響因子在30以上的有27篇。目前共報道了超過120個疾病的易感位點/基因。

　　其中主要的研究成果包括：

　　Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for schizophrenia in Han Chinese at 11p11.2

　　精神分裂癥是一種以行為紊亂、言語凌亂、情感淡漠和認知障礙為主要臨床表現的嚴重精神障礙性疾病。中國人群GWAS已經鑒定出了8個精神分裂癥遺傳易感位點，為揭示精神分裂癥發病機制提供了直接的遺傳學證據。

　　比如去年國內研究組對分別來自中國北方、中部和南方的10，218名受試者(其中包括3750名精神分裂癥患者，以及6468名未患該病的對照個體)進行了全基因組關聯分析。在隨后的研究中進一步對另一組8922名受試者(其中包括4383名精神分裂癥患者，以及4539名對照個體)進行了檢測，鑒別出了2個與精神分裂癥相關的風險位點8p12 和1q24.2。

　　“這些基因位點為我們了解精神分裂癥提供了新的潛在靶標。由于此前我們僅知道少數的基因易感位點，這兩項研究無疑將其向前推動了一大步，”美國紐約西奈山醫學院精神病基因組學負責人Pamela Sklar說。

　　此外，這幾項相關研究也再次驗證了此前來自歐洲研究團體的發現：在6號染色體上一個與主要組織相容性復合體(MHC)相關的區域，也與精神分裂癥發病相關。麻省總醫院的Shaun Purcell和芝加哥大學普利茲克醫學院精神病學研究人員Pablo Gejman高度稱贊這一驗證結果具有非常重大的意義，它進一步表明了在這一廣闊的區域有1個或多個遺傳因子與這一疾病的風險相關，從而向研究人員提出了從前未曾考慮并足夠重視的疾病病因機制。

　　A genome-wide association study identifies two new risk loci for Graves" disease

　　Graves病是一種以甲狀腺功能亢進和出現促甲狀腺激素受體抗體為特征的自身免疫性疾病。中國人群GWAS研究在Graves病患者中共發現了6 個易感基因位點，使人們對Graves病的遺傳學發病機制有了更進一步的認識。GWAS發現的易感位點還可以作為未來開展疾病基因診療的靶標。

　　去年國內學者對3052名受試者(其中包括1536名Graves病患者，以及1516名未患該病的對照個體)進行了全基因組關聯分析。在隨后的研究中進一步對另一組7504名受試者(其中包括3994名Graves病患者，以及3510名對照個體)進行了檢測，他們鑒定出了6個與Graves病相關聯的風險位點，除了從前報道過的MHC、TSHR、CTLA4和FCRL3四個基因位點外，他們還發現了兩個新的基因位點，一個是位于染色體上的 6q27區域內的RNASET2，另一個是4p14區域內的GDCG4p14基因。

　　這項研究不僅找到了與甲亢發病相關的兩處新的染色體變異區域，首次揭示了致病基因差異是導致甲亢藥物治療效果因人而異的原因，初步解開了甲亢發病機制的謎團。并為甲亢治療方法的竄則和預后的評估提供了重要的生物標志。

　　Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus

　　系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種可累及多系統臟器的嚴重自身免疫性疾病，其臨床表型多樣。中國漢族人群GWAS研究已經發現超過15個易感基因位點，表明包含這些位點的免疫相關性生物學通路在SLE的發病中發揮關鍵作用。

　　這些研究成果表明中國GWAS研究已經大大拓寬了人們對于常見疾病在遺傳學發病機理方面的理解。一方面篩選得到的不同種群間(包含中國種群)共有易感位點可能在疾病發病中發揮更為重要的作用，另一方面不同種群的GWAS研究揭示了各自的特異性易感位點，強調了不同種群間的遺傳異質性，這對于提示地域及環境因素影響疾病發生發展有重要的研究意義。由此可見，對中國人群開展更多、更大規模的GWAS研究以及在不同種群間開展平行GWAS研究的比較是至關重要的。

　　文章還指出，在GWAS取得巨大成功的同時，也不能忽略準確鑒定疾病真正致病變異的問題，這就要求我們要投入更多的精力對疾病易感基因位點進行精細定位和功能學研究。當前復雜疾病GWAS研究結果僅能解釋小部分的遺傳發病風險，在已有的GWAS數據中仍然存在很多有價值的信息，尚需采用新的分析方法，結合基因組學、表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等研究策略深入挖掘那些GWAS遺漏的疾病遺傳易感信息。這些方法可以幫助人們深入地理解疾病的發病機理。雖然中國在GWAS研究領域起步較晚，但近幾年突飛猛進的發展已緊跟世界GWAS發展步伐，并且將在后GWAS時代中扮演關鍵角色。