張巖團隊揭示心肌細胞DNA修復中的關鍵作用因子

　　CaMVII是一種多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，其在心臟中占主導地位。過度的CaMVII活化在嚴重心臟疾病的發病機制中起著關鍵作用，包括心肌梗塞、心肌病和心力衰竭。然而，CaMVII剪接變異體的特性和CaMVII介導的心臟病理學的機制仍然是難以捉摸的。

　　2019年9月2號，北京大學分子醫學研究所張巖研究團隊在Nature Cell Biologys上在線發表了題為CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair的研究論文。 該研究揭示了CaMVII在DNA修復調控中的重要作用，還標記了CaMVII-H9-UBE2T-DNA損傷途徑作為心肌病和心力衰竭的重要治療靶點。

　　生物體的基因組不斷受到各種應激信號的攻擊，導致DNA損傷。過量的DNA損傷會損害基因組的完整性，阻礙DNA的復制和轉錄。DNA修復可以抵御有害的DNA損傷，從而保持基因組穩定性和細胞活力。DNA修復異常會導致DNA損傷積累和基因組不穩定，導致細胞死亡。新出現的證據表明，DNA損傷在各種心血管疾病中是增強的。然而，心肌細胞DNA修復的機制尚不清楚。

　　在過去的幾十年中，CaMKII是一種多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，在調控心肌細胞死亡中起著重要作用。CaMKII由四個基因編碼，CaMKII-α，-β，-γ和-δ，CaMKII-δ是心臟的先兆.CaMKII-δ在兩個可變區-外顯子13和17(可變區1)和外顯子20和22(可變域2)之間交替拼接-生成11個不同的剪接變體。特別是CaMKII-δ2(又稱CaMKII-δC)和CaMKII-δ3(又稱CaMKII-δB)是目前發現的主要心臟剪接變異體，分別位于細胞質和細胞核中。

CaMKII-δ9介導的心臟DNA損傷和心肌細胞死亡信號示意圖

　　此外，CaMKII-δ9也是一種大量表達的剪接變異體，盡管對其在心臟中的生理和病理功能知之甚少。雖然新的證據表明CaMKII-δ2和-δ3對心肌細胞活力的影響不同，甚至相反，但以往的大多數研究表明，CaMKII-δ的激活增強參與了多種心臟疾病的發病機制，如缺血/再灌注損傷，心肌梗死，心律失常，心肌肥厚和心力衰竭。

　　然而，到目前為止，尚不清楚CaMKII-δ剪接變異體主要與CaMKII介導的心臟病變有關，確切的機制是什么。在此，研究人員試圖分析CaMKII-δ剪接變異體在哺乳動物心臟中的前景，并解釋CaMKII介導的心臟病理學的機制。