張立新：微生物天然產物寶庫亟待挖掘和轉化

　　分析測試百科網訊 4月9-10日，主題為“Come Transform Research”的2015 SLAS亞洲會展在上海浦東世紀皇冠假日酒店舉辦，會議迎來了439位參會者，涵蓋藥物研發相關領域的藥企、CRO、院校、技術提供商等組織機構的專家、研究學者和學生。他們從藥物小分子、天然產物、大分子抗體等不同角度出發，和參會者共同探討新藥發現的最新研究成果及技術創新。內容包含靶標確認、高通量篩選、轉化醫學、抗體研究等熱門主題。此次到會的Nobel獎得主K. Barry Sharpless博士和中國科學院高福院士做了主旨報告，還有36位講演者。多樣化的研究領域和方向使得本次大會精彩紛呈。

        會議期間，分析測試百科網有幸采訪到SLAS亞洲理事會主席，中科院微生物研究所張立新博士。張立新團隊長期從事利用自主構建的海洋微生物天然產物資源庫高通量篩選活性化合物作用機制和提高產量的研究，特別是在合成生物學方面進行了系統性和創新性工作。他是國家杰出青年基金獲得者，“新世紀百千萬人才工程”國家級人選，973項目首席科學家，中國科學院“百人計劃”終評優秀和中國科學院優秀導師獎獲得者。 張立新博士還是美國康奈爾大學和哈佛大學客座教授，英國曼徹斯特大學顧問和歐盟第七框架計劃“STREPSYNTH”的顧問（Advisor），被選為International Symposium on the Biology of Actinomycetes (ISBA) 董事、International Chemical Biology Society (ICBS)董事等。

　　對于研究、創新、轉化等問題，張立新博士這樣認為：

SLAS亞洲理事會主席 張立新博士

　　十余年筑基海洋微生物天然產物庫

　　張立新博士的研究方向主要在海洋微生物天然產物藥物篩選領域，2004年至今，一直致力于建立高質量的海洋微生物天然產物庫，目前已經積累了上萬種微生物、幾十萬化合物粗提物。“要依據活性，尋找一些抗感染的，可能成為藥物的先導化合物”。張博士說，“這類純的化合物已經有2000多個了，30%都是新結構，這也是天然產物的一大優勢。”他認為，“大自然其實是一位更具豐富想象力的化學家，合成創造的藥物數量是個體化學家所不能企及的，我們要做的就是通過高通量篩選找出這些可能成為藥物的苗子。”

　　張立新團隊共有工作人員40多人，是中科院微生物研究所第二大課題組，配備了高壓液相色譜等上百臺儀器。而其所屬的中科院病原與免疫重點實驗室，共有17個國際化研究團隊，為傳染病防控與免疫生物學發展提供基礎性、前瞻性的技術與理論支撐，推動相關技術產業發展。

　　藥物研發，很多項目動輒投資數億美元，并且需要較長的研發周期。“這個領域就像長征，光靠幾個機構、實驗室是不行的。所以協會（SLAS，Society for Laboratory Automation and Screening，實驗室自動化與篩選協會）是非常有必要的，這種bottom-up（自下而上）模式，會將各方力量凝聚起來。”張立新對本次SLAS會議的成功舉辦感到振奮。“本屆大會在上屆亞洲理事會主席楊穎和理事會成員的共同努力下，吸引了400多人參會，還有很多廠商展示自己公司的最新技術儀器和海報，即使在中午休息時間，大家也都進行著熱烈的討論，或是看展板、或是與廠商交流。這充分說明了中國積累了大量人才，這方面的工作達到了臨界點，只等爆發。很多老師把自己的成果講給學生，這也對社區的成長起到了促進作用。”張博士說，對于本界SLAS亞洲會展的最大看點，張立新認為，“好藥的標準包括有效性、毒性低，并不存在大、小分子的差別，本屆SLAS的最大特點是引入了大分子藥物領域，在會議上引發了熱烈討論，與小分子藥物達到了相互促進的效果。” “SLAS協會是個極佳的平臺，強調technology provider（儀器和技術廠商），將學界的新技術和大型制藥廠商的應用需求很好地結合在一起，優勢互補，實現共贏”張立新說。

　　973項目“合成微生物體系的適配性研究” 建立高產平臺

　　2013年初，張立新研究員成為由8個研究所共同承擔的國家重點基礎研究發展計劃973項目“合成微生物體系的適配性研究”的首席科學家，合成生物學是一個令人振奮的新興領域，它使人工設計、合成生物模塊和系統成為可能，目前團隊主要在做的是高產平臺。“微生物不是為人類生產藥物，這些化合物原本是為它們自己的生存和發展而產的，因此產量很低。我們要打破這種精密調控，讓它們源源不斷為我們生產需要的化合物。要做到這點，關鍵在于監控、篩選、高產三方面。” 張博士說，“微生物小、快，沒有倫理問題，我們將它們當作一個個小工廠，來為我們生產產品。以抗癌領域的紫杉醇為例，我們從生長了幾百年的樹上提取的量只夠1個病人一個療程，后來從樹葉中提取，也無法解決高產問題。但MIT的研究人員利用大腸桿菌和酵母菌，將植物基因植入到微生物基因中，較好地解決了產量問題。這也是合成生物學的理念。”

　　張博士是國際刊物《Synthetic and Systems Biotechnology》的主編、他介紹現在已經有很多合成生物學細胞工廠了，像大腸桿菌、放線菌等。“我們將外界的原件、人工修飾的原件植入到微生物體系中，比如阿維菌素、核苷肽類；將設計、計算機模型化與實驗數據相輔相成，形成良性循環；同時我們還會引入工程理念，最終目標是增強體系。這是中國的一大優勢，比如，中國是世界上唯一生產阿維菌素原料藥的國家，所以我們可以和相關企業合作，以提升產量。其中，“綠色生物農藥阿維菌素高產菌改造及其產業化研究”榮獲內蒙古自治區科學技術進步一等獎。這樣的模式對于很多相關企業、研究組具有參考意義。”張立新說。

　　基礎科研是轉化的源頭

　　對于“產、學、研、用”的問題，張立新博士有自己的看法，“好的基礎科研與產業化是相輔相成的，如果只是搞轉化，最終會發現源頭枯竭。國家現在的方向很好，科研、轉化同時抓。”

　　十余年的時間，張立新博士團隊不但在基礎提取物方面做了大量工作，在成果轉化方面，張立新告訴分析測試百科，“我們目前找到最好的化合物已經進入臨床前試驗，在抗真菌方面很有前景；再有比如抗癌領域的PD-1抗體，我們發現它的臨床效果特別好，試驗階段很快就完成了。PD-1在全球首個進入臨床，說明我國在這個領域的研究已經追趕上來了。”

　　“我國是‘世界工廠’，可以與企業展開更為豐富的合作，這是美國不具備的。”張立新說，“以工廠模式操作微生物，過去受到成本的影響，投入很多，藥物產量卻很低。我們要做的就是增強其適配性，控制代謝流、還原力等，讓微生物向我們需要的方向去轉化，這些技術可以直接用到企業中，對提升創新力、促進產業化很有幫助。”

　　“有人說我們投入了那么多，為什么沒有Nobel獎得主？” 張博士說，“其實在諾獎得主眼里，中國科研進步很令他們振奮，比如此次到會的Nobel獎得主K. Barry Sharpless博士，他認為中國培養了一大批具有科學思維、素養的人才，終有一天會誕生諾獎。”

　　SLAS協會的年輕人之發展

　　作為推動科學與技術相結合的領先平臺，SLAS（Society for Laboratory Automation and Screening）聚集了來自全球的18000名生命科學領域的研發精英，包括科學家、技術提供商、研究人員、學術人員和學生、工程師、信息學專家以及商業領袖。SLAS組織并提供全年的教育和交流活動，致力于為全球科學和技術領域的專業人員建立聯系并達成合作創新。

　　SLAS協會里有很多年輕人，“他們是協會蓬勃發展的重要因素。”張立新說，現在的年輕人選擇很多、接受的信息很多，他強調，年輕的科研人員應該專注自己的問題、明確自己的方向與目標、計算機、互聯網只是工具，不要過于被其分心。

　　在采訪中，張立新博士還透露，明年1月計劃在美國圣地亞哥還將舉行2016 SLAS年會，希望屆時會給大家帶來驚喜，也希望中國地區的學生和青年研究人員多多參與到SLAS Tony B.學術旅行獎的申請中來。