強生／Arrowhead啟動RNAi三藥方案IIb期研究，狙擊乙肝病毒

　　Arrowhead是一家RNAi治療公司，目前正與強生合作開發有望功能性治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染的RNAi藥物。近日，該公司宣布，強生旗下楊森制藥已開始在IIb期研究（REEF-1）對不同組合方案進行患者給藥，包括RNAi藥物JNJ-3989（前稱ARO-HBV）和/或JNJ-6379以及一種核苷（酸）類似物（NA）。隨著該研究的啟動，Arrowhead從楊森收到了一筆2500萬美元的里程碑付款。

　　強生與Arrowhead于2018年10月簽訂一份許可和合作協議而，開發和商業化JNJ-3989，這是一種靶向肝臟的皮下注射抗病毒藥物，旨在通過RNA干擾（RNAi）機制治療乙型肝炎病毒（HBV）感染。目前，JNJ-3989正被開發作為一種潛在的治愈性療法，用于HBV感染者。JNJ-3989可沉默所有HBV基因產物，并在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉錄過程上游進行干預，這將使機體的天然免疫防御系統清除病毒，并實現功能性治愈。

　　JNJ-6379則是一種口服給藥的衣殼組裝調節劑（CAM），能夠阻斷HBV復制過程中的正常衣殼組裝。

　　Arrowhead公司總裁兼首席執行官Christopher Anzalone博士表示，：“慢性乙型肝炎感染患者需要新的藥物，對能夠改善功能性治愈的新藥存在著迫切的需求。我們很高興JNJ-3989成為楊森REEF-1三藥組合IIb期研究中調查的藥物之一。”

　　REEL-1（NCT03982186）是一項多中心、雙盲、陽性藥物對照、隨機IIb期研究，旨在調查不同組合方案（包括JNJ-3989、JNJ-6379、NA和/或安慰劑）對慢性乙型肝炎病毒感染患者的療效和安全性。該研究計劃入組450名患者，這些患者將隨機接受長達48周的治療。

HBV主要的治療靶點（圖片來源文獻-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

　　慢性乙型肝炎（CHB）是一種危及生命的慢性病毒性肝臟感染，在長期慢性感染后可導致肝硬化（肝組織瘢痕化）和肝癌。世界衛生組織（WHO）指出，乙型肝炎是一個全球性的公共衛生問題，影響著全世界2.92億人。雖然有預防性疫苗，但感染者的治愈率仍然很低，大多數患者將接受終身治療。

　　目前，市面上銷售的乙肝藥物只能抑制病毒復制，而不能清除病毒。基于RNA干擾（RNAi）和反義RNA技術的藥物，能以高度特異性方式尋找、結合并破壞HBV RNA轉錄本、沉默所有HBV基因產物、阻止病毒蛋白產生，并在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉錄過程上游進行干預。病毒蛋白的敲除，有望恢復機體天然免疫防御系統對HBV的免疫應答，清除病毒、實現功能性治愈。這類藥物有望為乙肝治療帶來一場革命。

　　目前，有多家藥企正在利用RNAi和反義RNA技術開發治療慢性乙肝的藥物，除了強生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前稱ARO-HBV）之外，還包括Ionis/葛蘭素史克（反義RNA藥物）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi藥物AB-729）、Dicerna公司（DCR-HBVS）等。

　　就在最近，葛蘭素史克行使選擇權，從Ionis公司授權了2款治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的反義RNA藥物：IONIS-HBVRx是一種反義藥物，IONIS-HBV-LRx則是一種配體共軛反義（LICA）藥物，后者是采用LICA技術開發的首個抗感染藥物，該技術旨在通過增強藥物遞送至目標組織，從而提高藥物的效力。這2個藥物旨在減少與HBV感染和復制相關的病毒蛋白的產生，包括乙肝表面抗原（HBsAg），這種抗原存在于急性和慢性感染中，并與患者預后不良相關。