強磁場中心等合作開發出DDR1激酶選擇性抑制劑

　　近日，中科院合肥物質科學研究院強磁場科學中心劉青松研究員課題組與美國哈佛大學醫學院Nathanael S. Gray教授課題組以及SamW.Lee教授課題組針對在多種癌癥中表現異常的激酶DDR1合作開發了一種新型抑制劑DDR1-IN-1，并應用高通量篩選技術和組合藥學的方法發現該抑制劑和另一種激酶抑制劑GSK2126458聯合用藥后，可顯著增強其對結直腸癌細胞的殺傷能力。

　　DDR1激酶是一種與細胞增殖、分化、粘附、遷移和侵襲等多種細胞功能有關的受體酪氨酸激酶，主要在人體多種組織的表皮細胞中表達。最近一些研究發現，DDR1激酶的過度表達和功能獲得性突變可增加腫瘤模型動物的致瘤性，而敲除DDR1激酶的基因會抑制腫瘤的發生和轉移。這些證據顯示DDR1激酶很有可能是一個抗癌癥藥物開發的靶點。開發DDR1的選擇性抑制劑對揭示DDR1激酶介導的癌癥發生發展的病理過程和開發抗癌藥物具有積極意義。

　　研究團隊利用片段式藥物組合設計的方法，設計開發了靶向DDR1激酶的小分子化合物DDR1-IN-1和DDR1-IN-2。在對這兩種化合物進行一系列體外生化水平測試后，研究發現DDR1-IN-1和DDR1-IN-2對DDR1激酶的自磷酸化均具有抑制作用，且DDR1-IN-1對DDR1激酶具有很高的選擇性。在應用高通量篩選技術，將DDR1-IN-1分別和200多個激酶抑制劑進行組合藥學篩選后，發現PI3K/mTOR雙抑制劑 GSK2126458可明顯增強其對結直腸癌細胞增殖的抑制作用。這顯示DDR1在癌癥發生發展中可能與其他的信號通路共同起作用。

　　目前，人們對于DDR1在癌癥病理過程中所發揮的具體作用的認知還非常有限，選擇性抑制劑DDR1-IN-1的發現為進一步揭示DDR1激酶在人體內的生理和病理功能，及驗證DDR1是否可以作為抗癌癥藥物開發的靶點奠定了基礎。

　　相關研究結果于7月30日在《美國化學學會化學生物學雜志》(ACS Chemical Biology)上在線發表，題目為《DDR1受體酪氨酸激酶選擇性抑制劑的發現》(Discovery of Potent and Selective DDR1 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor)。強磁場科學中心的研究實習員劉飛揚、吳宏，副研究員趙錚參與了此項工作。

DDR1-IN-1的結構及其與DDR1激酶結合的模式圖