當蛋白質組遇上AI，加速的是什么

臨床質譜局部圖  西湖歐米供圖

使用壓力循環技術處理微量組織樣品。  西湖歐米供圖

西湖歐米愿景圖  西湖歐米供圖

一個普通人做一次血液全蛋白質組的質譜檢測，能獲得哪些有意義或有趣的信息？誰會成為蛋白組領域的23andMe（DNA鑒定公司）？

去年7月人類蛋白質組98.5%的蛋白質結構被AlphaFold破譯，就有一些網友向知乎提出了這一問題。還有一些投資者干脆直接詢問上市公司，是否有涉及人工智能在生命科學領域的發展計劃和技術儲備。

雖然蛋白質組學研究并非新鮮的概念，但隨著AI技術的突破，蛋白質組學相關應用開發與市場化正在發酵。

今年年初，西湖歐米（杭州）生物科技有限公司于1月13日宣布完成數億元Pre-A輪融資。他們所開發的用于甲狀腺結節診斷的臨床實驗室自建項目（LDT）產品，也問世在即。誰又能說它會不會是下一個市場焦點？

AlphaFold重塑的蛋白質組學

有人調侃道，之所以蛋白質組學的概念在二級市場上冷清，首要的原因是人們并不清楚它究竟是什么。

但其實，它是開啟精準醫療的鑰匙。

對于疾病發生的理解，古人停留于頭疼腦熱的癥狀，解剖技術出現后推進至器官，顯微鏡時代上升為細胞。及至分子時代，科學家發現無數蛋白質的性質、結構、數量以及運動變化才是疾病發生最基礎的元素。

電影《我不是藥神》中的神藥“格列衛”，其靶點就是一個融合蛋白，通過藥物小分子去抑制融合蛋白，達到控制慢性髓性白血病的發展。換句話說，誰更“懂”蛋白質，誰就能找到那把破解重大疾病、研發新藥的鑰匙。

然而，“傳統的蛋白質組學分析技術和方法，并不完全適合用來研究蛋白質系統，所缺乏的是對蛋白質進行定量數據積累的過程，以及沒有一個合適的算法。”西湖大學特聘研究員、西湖歐米創始人郭天南說。

AlphaFold的出現，無疑讓科學界看到了曙光。

2021年7月，人工智能公司DeepMind和歐洲生物信息研究所合作，發布由AlphaFold預測的蛋白結構數據庫，完成了人類蛋白質組98.5%的蛋白質結構預測。這被認為是本世紀最重要的科學突破之一。

隨后，DeepMind在《自然》雜志上公布了AlphaFold2的源代碼。AlphaFold2可在幾分鐘內破譯一般蛋白質的三維結構，還能預測一個由2180個氨基酸相連的大蛋白質的結構。

“在Alphafold2之前，AI技術實際上一直都沒有真正進入微觀的生命世界。AI技術之于微觀生命世界不僅是一個必要條件，也是一個充分條件。”郭天南說。

如果沒有AI技術，人類的理解力不可能企及如此多的蛋白質動態。因為它實在是太復雜了。“基因相對穩定，一個人一輩子做一次基因測序就夠了，但蛋白質無時無刻不在發生變化。就算是一個感冒發生，都會改變很多細胞、蛋白質。而精準醫學就是根據病人當前的情況，給他最合適的診斷和治療方法。有了蛋白質組學+AI，精準醫學將會提高到另一個層面。”郭天南說。

LDT診斷和AI制藥催生的精準醫療

十幾年前，郭天南在武漢協和醫院血液科學習、工作，他記得非常清楚，格列衛一盒30多萬元，科室把它買下來，一顆一顆賣給病人。后來，他遠赴蘇黎世聯邦理工學院，師從蛋白質組學領域的開拓者之一Ruedi Aebersold。

2017年歸國后，他把高通量質譜技術帶到了西湖大學實驗室。這一技術簡而言之，就是給數以萬計的蛋白質“測體重”，通過精確到小數點后30位，去辨別A君、B君。要知道在微觀世界，蛋白質始終處于變化之中，尚無任何技術可以通過分子表面特征去做識別；給蛋白質的運動“拍電影”，當藥物進入細胞后，記錄蛋白質變化所產生的大數據。“質譜是記錄分子量，高通量要求快，從中推斷出它是什么樣的蛋白質、有多少量。”郭天南告訴《中國科學報》。

精準醫療主要涉及診斷與治療兩方面，西湖歐米在兩方面均有布局。

甲狀腺結節是人群中的高發病，有30%的甲狀腺結節無法識別惡性、良性，病人在心理壓力之下挨了不必要的一刀，而失去甲狀腺的病人更須終身服藥。西湖歐米將蛋白質組結合AI技術，開發出的LDT產品，能夠讓這30%的病人中的絕大部分避免挨不必要的一刀。

郭天南還有一個“小目標”，那就是通過研發降低10倍左右成本的LDT產品，讓其成為物美價廉、病人可接受價格的診斷方法。

而更讓科學家與市場興奮的是，AI也賦予制藥更多想象空間。《我不是藥神》把人們帶入創新藥的思考，然而創新藥開發無法逃離“雙十定律”，須投入10億元以上資金、開發周期在10年以上。

與國內不同，國外制藥公司非常重視開發新的藥物靶點。目前已經發現的藥物靶點約有500個，而約40%的藥物是以G蛋白偶聯受體為靶點發現和設計的。

在AI制藥中，高通量質譜技術是公認的實際使用中最有效的測量選擇。在郭天南看來，至少可以在兩方面入手：產生與制藥相關的蛋白質數據，聯合AI模型，建立起藥物篩選更有效的新方法，促進新藥的研發；建立一個基于蛋白質、大數據和AI技術的新的藥物生產與質控流程，找到最優化的藥物生產方法。

他正在同多個國際制藥公司合作開發藥物靶點，并配合醫院、藥廠開展相關制藥工作。

資方關注更有想象力的空間

對比二級市場尚未“顯山露水”，近年來，蛋白質組學在一級市場迎來了它的“小陽春”。

2020年，蛋白質工程服務商拜譜生物宣布完成千萬級Pre-A輪融資，蛋白質組學技術服務及產品銷售商中科新生命宣布完成2億元A輪融資，蛋白質組學技術開發及應用商景杰生物宣布完成5.3億元人民幣的B輪融資。

郭天南所在的西湖歐米于今年1月13日宣布完成數億元Pre-A輪融資，該輪融資由倚鋒資本和高瓴創投共同領投，高榕資本、冪方資本和西湖科創投跟投。此前西湖歐米于2021年完成了天使輪和天使+輪融資。

如今，蛋白質組學方法被應用到腎癌、肝癌、結直腸癌、肺癌、胃癌等癌癥的臨床研究和診治中。科學家也紛紛表示，蛋白質組學驅動的精準醫學（PDPM）新時代已經到來。

高榕資本執行董事樂貝林告訴《中國科學報》，用蛋白質做診斷、藥物抗體開發以及蛋白原料的公司此前受到資本青睞，它們分別代表了蛋白質在終端以及原料中間體的應用。與此同時，布局蛋白質產業上游端，比如全新發現的大數據端蛋白質組，近年來也受到關注。

“以往，蛋白質組在樣本大小、樣本類型，以及單位樣本所產生的數據量上有所限制。因此，我們更青睞在基礎數據方法學上有創新和獨到技術，并能產生高質量數據的公司。”樂貝林說。

掌握基礎方法學最核心的技術，可實現極小微量樣本蛋白質組的分析，多樣化的臨床樣本處理能力，獨到的數據分析解讀能力，以及醫學背景出身的郭天南是公司很好的“翻譯官”……這些都是西湖歐米被資方看中的原因。

從人類基因組計劃啟動到最近十年，境內外涌現了一批上市公司，如華大基因、腫瘤NGS公司Grail、蛋白質組學公司SEER。“蛋白質組學理論上可以復刻基因組在診斷上的路線，甚至走得更加深入。“更進一步看蛋白質組學的應用，從診斷邁向治療，想象空間可能更大。”樂貝林說，這也是對郭天南在該階段嘗試AI制藥的信心和期待所在。

能否步入深水區，發現有代表性的藥物靶點，并把它做成全新的藥物，是科學家孜孜以求的目標。如中國科學院院士、軍事醫學科學院院長賀福初在肝癌方向發現了很好的靶點，在靶點上進行了藥物篩選。“下一步，蛋白質組學的技術積累能否在藥物的創新性研發上有所突破，我們拭目以待。”樂貝林說。

如果將視野再拓展一些，除了重大疾病之外，蛋白質與生活中的慢病、代謝類疾病也有緊密關系。與蛋白質組學相結合的藥物、食品、保健品等終端產品，均未來可期。