很多癌癥靶向治療藥物抑制T細胞抗腫瘤免疫反應

　　在很多情形下，癌癥靶向療法要好于化療和外科手術摘除，這是因它攻擊和殺死攜帶特異性的促進腫瘤產生的基因突變的癌細胞，而且不影響健康的沒有攜帶這些基因突變的正常細胞。在臨床試驗中，科學家們非常注重于探究靶向療法對腫瘤細胞的影響，但是卻沒有充分地研究它對免疫系統的影響。

　　然而，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學威斯達研究所（Wistar Institute）的研究人員證實幾十種這樣的靶向治療藥物抑制可能事實上協助對抗腫瘤的T細胞的活性。在研究已獲得美國FDA批準的靶向治療藥物曲美替尼（trametinib）時，研究人員也發現將它與一種信號轉導蛋白“超級激動劑（superagonist）”聯合使用可激活T細胞活性，同時保持這種抗癌藥物的癌癥阻斷效應。相關研究結果于2016年3月15日在線發表在Cancer Research期刊上，論文標題為“IL-15 agonists overcome the immunosuppressive effects of MEK inhibitors”。

　　論文通信作者、威斯達研究所腫瘤微環境與轉移項目負責人和教授José R. Conejo-Garcia博士說，“我們想要知道當腫瘤細胞接觸靶向治療藥物時，對免疫系統的影響是什么。如果我們想要使得聯合使用或先后使用靶向療法和免疫療法的有益效果最大化，那么就必需理解這些藥物在腫瘤細胞與控制免疫原性腫瘤（immunogenic tumor）生長所必不可少的白細胞之間的相互作用中發揮的影響。”

　　Conejo-Garcia和同事們研究了41種不同的小分子抑制劑及其對健康人T細胞的影響，其中這些T細胞讓身體免受病原體和癌細胞的侵入。在這項研究中測試的每種靶向治療藥物對T細胞的抑制效應要比癌細胞更加強效。特別地，他們注意到這種獲得美國FDA批準的曲美替尼（也被稱作Mekinist）---一種MEK1/2抑制劑，經證實可治療攜帶BRAFV600E/K 突變的轉移性黑色素瘤，其中這種類型的黑色素瘤將近占所有黑色素瘤病人的一半---是一種極其強效的T細胞活性抑制劑。

　　研究人員猜測如果被稱作細胞因子的細胞信號轉導蛋白能夠促進T細胞而不是腫瘤細胞上的信號轉導，它們可能能夠讓這些T細胞免受曲美替尼治療產生的副作用。病人經常服用的細胞因子表現出保護性作用。研究人員鑒定出白細胞介素-15（IL-15）適合與曲美替尼聯合使用，這是因為它促進效應T細胞表現出更強的信號轉導活性，同時又不會增加能夠抑制效應T細胞活性的調節性T細胞群體的數量。

　　Conejo-Garcia和同事們當前在被稱作ALT-803的I期和II期臨床試驗中測試了IL-15“超級激動劑”以便確定這種藥物是否能夠保護T細胞免受曲美替尼抑制。當他們在體內測試時，他們發現T細胞增殖不再受曲美替尼的影響。這些結果證實了曲美替尼對T細胞的抑制效應和IL-15能夠克服這種抑制。

　　論文第一作者、Conejo-Garcia實驗室博士后實習生Michael Allegrezza說，“諸如曲美替尼之類的MEK抑制劑正在多種腫瘤中進行測試，而我們證實控制這些藥物對T細胞的影響能夠有助進一步抵抗癌癥。我們計劃研究靶向療法對腫瘤微環境的影響，并且觀察其他的免疫細胞是否以我們在效應T細胞觀察到的方式受到影響。”

　　威斯達研究所的商業開發團隊正在積極地尋求共同開發合作伙伴，以便協助實現聯合使用MEK抑制劑和IL-15“超級激動劑”的臨床益處。